VEGF聯合TRAP1、CEA在食管癌患者腫瘤轉移、分化、臨床分期中的臨床價值

嚴鈴鈴,馮曉云,馬慶霞

南通市腫瘤醫院檢驗科,江蘇南通 226006

食管癌的病死率較高,主要病理類型為鱗狀細胞癌。發病初期可能沒有明顯癥狀。化療是治療食管癌的有效方法,但部分患者治療后病情仍未緩解,預后較差[1]。該病的主要檢查方法包括胃鏡檢查和血清腫瘤標志物檢測。然而,前者費用昂貴,患者有明顯的不適感和高風險。后者在食管癌診斷中的準確性較低,目前尚無特異性較高的腫瘤標志物,因此無法及時診斷[2]。腫瘤壞死因子受體相關蛋白1(TRAP1)有抗氧化作用,可維持腫瘤細胞代謝和生存,促進其惡性行為,其在胃腸道癌組織中高度表達,如食管癌和胃癌。據推測,TRAP1可能會影響食管癌患者的化療效果[3]。食管癌患者血清癌胚抗原(CEA)水平升高與化療療效有關[4]。血管內皮生長因子(VEGF)被認為直接可參與腫瘤血管生成因子的誘導,其可能參與了腫瘤的發生發展過程,與食管癌的轉移和侵襲有一定的關系[5]。本文通過檢測食管癌患者血清TRAP1、CEA、VEGF水平,結合患者的疾病分期和轉移情況來探討其對食管癌疾病發生發展及轉移、侵襲的關系,分析上述3項指標單獨及聯合檢測對化療療效的預測價值,旨在為臨床食管癌的診斷和治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月至2022年1月在本院行手術治療的食管癌患者162例作為研究組,其中男108例,女54例;年齡28～75歲,平均(60.17±6.22)歲;高分化25例,中分化32例,低分化105例;按國際抗癌聯合會(UICC)食管癌分期標準進行臨床分期:T1期37例,T2期35例,T3期48例,T4期42例。所有患者均采用紫杉醇+順鉑化療方案。第1、8天靜脈滴注注射用紫杉醇135 mg/m2,3 h內靜脈滴注完畢;第1～3天靜脈滴注注射用順鉑30 mg/m2;以3周為1個療程。化療2個療程后行影像學檢查,根據實體瘤療效評價標準評估化療療效[6]。完全緩解(CR)為化療后病灶完全消失;部分緩解(PR)為化療后病灶縮小≥50%;穩定(SD)為化療后病灶縮小<50%或增大<25%;進展(PD)為化療后病灶增大≥25%。CR和PR患者納入緩解組,SD和PD患者納入未緩解組。

納入標準:(1)經病理檢查證實為食管癌,且為鱗狀細胞癌;(2)術前未進行任何治療;(3)一般資料完整并隨訪成功;(4)存在手術禁忌證;(5)預計生存時間≥3個月。排除標準:(1)伴有其他臟器重大疾病;(2)對化療藥物過敏;(3)存在免疫缺陷性疾病;(4)合并全身性感染;(5)合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙。另選取同期在本院體檢的健康體檢者100例作為對照組,其中男66例,女34例;年齡27～72歲,平均(60.22±6.17)歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有的研究對象簽署知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會審查通過。

1.2方法 化療前1天采集研究組及健康體檢時采集對照組空腹肘靜脈血3 mL,離心半徑10 cm,3 000 r/min 離心10 min,取血清,使用康華生物全自動化學發光免疫分析儀,采用磁微粒化學發光法檢測VEGF水平,采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清TRAP1水平,采用免疫發光法檢測CEA水平。試劑盒均購自艾康生物技術(杭州)有限公司,嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3診斷標準 療效預測的金標準:實體瘤療效評價標準。TRAP1、CEA及VEGF診斷價值:分別繪制TRAP1、CEA及VEGF預測療效的受試者工作特征(ROC)曲線,根據各切點的靈敏度和特異度,計算約登指數,以約登指數最大所對應的數值作為最佳截斷值。TRAP1、CEA及VEGF聯合診斷的方式為平行聯合,即任何一個檢測方法出現陽性,則判定為陽性。采用靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值和曲線下面積(AUC)評價診斷效果。AUC<0.5視為無診斷價值,0.5～0.7視為診斷準確性較低,>0.7～0.9視為診斷準確性較高,>0.9視為診斷準確性最高。

2 結 果

2.1研究組和對照組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較 研究組TRAP1、CEA及VEGF水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 研究組和對照組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較

2.2緩解組和未緩解組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較 根據實體瘤療效評價標準,緩解組患者70例,未緩解組92例,未緩解組TRAP1、CEA及VEGF水平均高于緩解組(P<0.05)。見表2。

表2 緩解組和未緩解組的血清TRAP1、CEA及VEGF水平比較

2.3TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉移、分化、臨床分期的關系 存在腫瘤轉移患者的TRAP1、CEA及VEGF水平均高于不存在腫瘤轉移患者(P<0.05),高中分化程度患者的上述指標水平均高于低分化程度患者(P<0.05),臨床分期Ⅰ～Ⅱ期患者的上述指標水平均低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。見表3。

表3 TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉移、分化、臨床分期的關系

2.4TRAP1、CEA、VEGF與食管癌患者腫瘤轉移、分化及臨床分期的相關性 Pearson相關性分析結果顯示,TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉移、分化程度、臨床分期均存在相關性(P<0.05)。見表4。

表4 TRAP1、CEA及VEGF與食管癌患者腫瘤轉移、分化程度、臨床分期的相關性

2.5血清TRAP1、CEA及VEGF單項及聯合預測療效的價值 血清TRAP1、CEA及VEGF聯合預測食管癌患者化療療效的準確度高于各指標單獨預測。見圖1、表5。

圖1 血清TRAP1、CEA及VEGF單項預測及聯合預測療效的ROC曲線

表5 血清TRAP1、CEA及VEGF單項及聯合預測療效的價值

3 討 論

食管癌是導致死亡的重要惡性腫瘤。在我國,食管癌的發病率遠超過心腦血管疾病。由于食管癌在確診時通常處于中晚期,病死率非常高,及時診斷和預測其療效具有重要的臨床意義[7]。隨著分子生物學研究的不斷加深,免疫相關因子的作用越來越突出[8]。有研究發現,腫瘤的侵襲和轉移是基于血供,血供與腫瘤新生血管及其所處的環境有關[9]。腫瘤壞死因子、血管內皮生長因子等在腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移中起著重要作用。目前尚未發現具有高度特異性的腫瘤標志物[10]。因此,探討血清免疫相關因子的表達與食管癌臨床病理特征的關系,將為預測療效和制訂治療方案提供新思路。

TRAP-1是一種位于細胞線粒體內的熱休克蛋白,與細胞凋亡密切相關,也與TRAP-1防止線粒體損傷密切相關。目前,有研究發現TRAP-1可以調節和控制腫瘤細胞的代謝,通過影響TRAP-1的表達殺死腫瘤細胞,但對正常細胞沒有傷害。因此,TRAP-1可以作為惡性腫瘤的臨床治療方向,受到醫務工作者的高度重視[11]。目前,TRAP-1已被證實在諸多腫瘤組織中異常表達,通過檢測其在食管癌及癌旁組織中的表達,研究人員發現其表達與食管癌的轉移和分期有關,TRAP-1低表達患者的生存期比高表達患者更長,推測其表達與食管癌的臨床病理特征及預后有關[12]。CEA是一種具有光譜特征的胚胎腫瘤抗原,主要存在于消化道上皮等組織中。在成年人中,其在消化道中少量存在,一般在分泌后進入胃腸道,很少進入血液,因為腫瘤細胞侵入周圍組織,其被迫進入血液[13]。VEGF是腫瘤細胞分泌的關鍵血管生成因子之一,也是被廣泛研究的促進血管生成因子。腫瘤血管生成是一個非常復雜的過程,其通過精確地調節和控制來維持抗血管和促血管生成因子之間的平衡,VEGF的高表達與食管癌等多種惡性腫瘤的臨床病理特征有關[14]。

本研究發現,研究組血清TRAP1、CEA及VEGF水平明顯高于對照組,表明食管癌患者血清存在TRAP1、CEA及VEGF高表達。進一步對血清TRAP1、CEA及VEGF水平與食管癌患者臨床病理特征的關系分析發現,患者臨床分期越高,血清中TRAP1、CEA及VEGF水平越高,說明TRAP1、CEA及VEGF在食管癌血清中高表達,并隨著腫瘤惡性程度的升高而升高。由此可見,TRAP1、CEA及VEGF水平越高,表明患者可能處于中晚期,因此,可把血清TRAP1、CEA及VEGF表達水平作為檢測食管癌惡性程度的生物學指標。原因分析:隨著瘤體的持續增大轉移,此時疾病已進入中晚期,機體喪失了對TRAP1、CEA及VEGF的負性調節和控制能力,使血液中的TRAP1、CEA及VEGF增多[15]。本研究結果顯示,腫瘤發生轉移和低分化患者血清TRAP1、CEA及VEGF水平明顯升高,提示隨瘤體持續增大和轉移,血清TRAP1、CEA及VEGF水平會升高,高表達的TRAP1、CEA及VEGF說明患者癌細胞已發生轉移,需進行進一步檢查,以防再次手術。本研究結果顯示,未緩解組TRAP1、CEA及VEGF水平高于緩解組,CEA高表達是食管癌患者化療后未緩解的影響因素之一。正常狀態下,血清中CEA水平很低,而在內胚層分化而來的腫瘤細胞表面其可呈高表達,并分泌進入血液[16]。化療后未緩解的患者血清TRAP1、VEGF高表達,腫瘤細胞抗凋亡能力提升,繁殖速度加快,易發生轉移,對化療低敏感,易發生治療后未緩解的情況,而血清中TRAP1、VEGF由癌組織分泌,因此,血清TRAP1、VEGF水平升高[17]。本研究ROC曲線分析結果顯示,TRAP1、CEA及VEGF單獨及聯合預測療效的AUC分別為0.885、0.631、0.620、0.923,提示癌組織TRAP1、CEA及VEGF聯合預測食管癌患者化療療效的準確性高于各指標單獨預測。

綜上所述,血清TRAP1、CEA及VEGF水平與食管癌患者腫瘤轉移、分化程度和臨床分期都具有一定程度相關性,在食管癌患者中呈高表達,食管癌化療未緩解患者血清TRAP1、CEA及VEGF呈高表達,血清TRAP1、CEA及VEGF聯合檢測對食管癌患者化療療效有一定的預測價值。