丁苯酞氯化鈉注射液對腦白質(zhì)病變治療效果的影響*

肖林婷,周少瓏,周 輝,蔡奕秋,陳 薇

三亞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,海南三亞 572000

腦白質(zhì)病變是腦小血管疾病常見類型,患者以老年群體為主,發(fā)病率為50%～98%[1]。腦白質(zhì)病變多合并其他疾病,隨病情進展,可出現(xiàn)認知功能障礙,且腦梗死、癡呆等風(fēng)險較高。因此,探究合理、有效的治療方案對抑制腦白質(zhì)病變進展具有重要意義。阿司匹林具有抗血小板聚集、抗炎作用,對多種心腦血管疾病均有明顯治療效果。丁苯酞氯化鈉注射液是腦保護常用藥物,具有改善腦能量代謝、降低血腦屏障通透性、調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕炎癥反應(yīng)等多種功效[2]。但目前臨床關(guān)于丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦白質(zhì)病變的相關(guān)研究較少。基于此,本研究選取本院腦白質(zhì)病變患者,從腦部微循環(huán)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)方面探討丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林的治療效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2021年9月本院腦白質(zhì)病變患者122例,采用區(qū)組隨機分組法分為觀察組、對照組,每組61例。觀察組中,男34例,女27例;年齡(63.65±7.29)歲;合并高血壓45例;合并糖尿病16例;合并冠心病10例。對照組中,男38例,女23例;年齡(61.74±7.83)歲;合并高血壓43例;合并糖尿病12例;合并冠心病11例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)腦MRI診斷確診腦白質(zhì)病,MRI掃描腦白質(zhì)呈T1加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號改變,腦室周圍存在斑點、片狀或相互融合的陰影,同時結(jié)合患者年齡、病史做出診斷[3];患者、家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):非缺血性腦白質(zhì)病變;惡性腫瘤;酒精中毒、一氧化碳中毒或其他明確因素導(dǎo)致的特異性腦白質(zhì)病變;長期服用抗抑郁、鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物;合并胃腸道疾病。

1.2方法 (1)常規(guī)干預(yù):進行基礎(chǔ)體能訓(xùn)練,2次/周;禁止抽煙,規(guī)律作息;控制血壓、血糖、血脂、營養(yǎng)腦神經(jīng),健康飲食;進行步態(tài)平衡、控制能力等康復(fù)訓(xùn)練,包括視覺反饋訓(xùn)練、核心力量練習(xí)、目標(biāo)任務(wù)訓(xùn)練等。(2)對照組:在常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字J20080078),100毫克/次,1次/天。(3)觀察組:在對照組基礎(chǔ)上靜滴丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20100041),25毫克/次(100 mL),2次/天,每次靜滴時間>50 min,兩次用藥間隔>6 h。兩組均治療14 d。

1.3觀察指標(biāo) 抽取空腹靜脈血3 mL,離心提取血清(離心5 min,轉(zhuǎn)速1 500 r/min),置于-80 ℃待檢。檢測/評估時間均為治療前及治療后。

1.3.1認知功能 (1)實驗室指標(biāo):①以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、S100鈣結(jié)合蛋白B(S100B)水平,試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司。②肌電圖檢查:選擇上海涵飛醫(yī)療器械有限公司的Noraxon表面肌電測試儀檢測P300潛伏期波幅。(2)宏觀指標(biāo):采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智力狀態(tài)調(diào)查量表(MMSE)評估患者認知功能。MoCA、MMSE評分最高均為30分,其中MoCA評分臨界值為26分,MMSE評分臨界值為27分,≥臨界值表示認知功能正常,<臨界值表示存在認知功能障礙且分值越低認知功能障礙越嚴(yán)重。

1.3.2炎癥因子 以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平,試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.3.3氧化應(yīng)激指標(biāo) 以硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(MDA)水平,以黃嘌呤化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平,試劑盒購自上海茁彩生物科技有限公司。

1.3.4微循環(huán)指標(biāo) 以DC-N2S彩色多普勒超聲診斷儀檢測大腦中動脈舒張末期血流速度(Vd)、收縮期峰值血流速度(Vs),計算搏動指數(shù)(PI)。

1.3.5不良反應(yīng) 統(tǒng)計比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.6遠期預(yù)后指標(biāo) 隨訪1年,統(tǒng)計腦梗死[4]、腦出血[5]、癡呆[6]、死亡等不良預(yù)后發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1認知功能實驗室指標(biāo) 治療后兩組BDNF、P300水平高于治療前(P<0.05),S100B水平低于治療前(P<0.05);治療后觀察組BDNF、P300水平高于對照組(P<0.05),S100B水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后認知功能實驗室指標(biāo)比較

2.2認知功能宏觀指標(biāo) 治療后兩組MoCA、MMSE評分高于治療前(P<0.05);治療后觀察組MoCA、MMSE評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后認知功能宏觀指標(biāo)比較分)

2.3炎癥因子 治療后兩組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于治療前(P<0.05);治療后觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子比較

2.4氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療后兩組MDA水平低于治療前(P<0.05),SOD水平高于治療前(P<0.05);治療后觀察組MDA水平低于對照組(P<0.05),SOD水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5微循環(huán)指標(biāo) 治療后兩組PI低于治療前,Vd、Vs高于治療前(P<0.05);治療后觀察組PI低于對照組,Vd、Vs高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后微循環(huán)指標(biāo)

2.6不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例,腹痛2例,肢體酸軟1例;對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例,腹痛1例。觀察組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率(8.20%vs.4.92)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.134,P=0.715)。

2.7預(yù)后指標(biāo) 隨訪1年,觀察組未出現(xiàn)脫落病例,對照組病例脫落2例。觀察組遠期不良預(yù)后發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 預(yù)后指標(biāo)[n(%)]

3 討 論

腦白質(zhì)病變在中老年群體中發(fā)病率較高,其發(fā)生與動脈粥樣硬化、糖尿病病史、炎癥反應(yīng)等多種因素有關(guān),其中腦內(nèi)血流低灌注引起的腦缺氧是其主要致病機制[7-8]。近年來隨著人口老齡化加劇,腦白質(zhì)發(fā)病率有所提高,其臨床治療相關(guān)研究逐漸增多,但仍缺乏特效治療方案。

相關(guān)研究已證實腦缺血對腦神經(jīng)組織的影響,腦白質(zhì)病變患者腦血流量明顯減少,且隨著腦損害加重,腦灌注量進一步降低[9]。阿司匹林可提高血小板內(nèi)具有抗缺血、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝作用的環(huán)磷酸腺苷水平,并抑制血小板內(nèi)具有促凝作用的血栓素A2釋放,繼而通過抗血小板聚集發(fā)揮微循環(huán)調(diào)節(jié)的作用[10];丁苯酞氯化鈉注射液可開放側(cè)支循環(huán),加快缺血區(qū)微血管再生,提高缺血區(qū)血流量,且可減輕缺血再灌注損傷,具有直接改善腦部微循環(huán)的作用[11]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組PI低于治療前,Vd、Vs高于治療前,且觀察組PI低于對照組,Vd、Vs高于對照組,提示丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦白質(zhì)病變能顯著改善患者腦部微循環(huán)。

另外,有報道證實腦缺血可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷,這是腦白質(zhì)病變進展的重要機制[12-13]。阿司匹林是非甾體抗炎藥物,可乙酰化環(huán)氧化酶-2,將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為具有抗炎作用的脂氧素A4,糾正因小膠質(zhì)細胞能量代謝異常造成的活性氧過量表達,抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷[14-15]。丁苯酞氯化鈉注射液可通過調(diào)節(jié)蛋白激酶B/核因子E2相關(guān)因子2信號通路降低TNF-α、IL-1β水平,抑制TNF-α、細胞黏附分子-1的表達,減少中性粒細胞生成,有助于改善炎癥反應(yīng);且能抑制細胞凋亡,促使脂質(zhì)過氧化物減少,增強機體抗氧化應(yīng)激能力[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組hs-CRP、TNF-α、IL-6、MDA水平低于治療前,SOD水平高于治療前,且觀察組上述變化更顯著,提示丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦白質(zhì)病變能顯著抑制炎癥反應(yīng),減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

BDNF是保護神經(jīng)功能的重要活性物質(zhì),相關(guān)研究證實BDNF可有效拮抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡,具有神經(jīng)保護作用,而腦組織中BDNF水平增加表明激活受損神經(jīng)細胞的修復(fù)[18]。S100B為酸性鈣結(jié)合蛋白,具有促進神經(jīng)細胞修復(fù)、再生的作用,參與神經(jīng)細胞物質(zhì)代謝,與機體注意力、記憶力、反應(yīng)能力等認知功能關(guān)系密切,其一般在神經(jīng)細胞內(nèi)呈低水平表達,但神經(jīng)細胞損傷后刺激周圍產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)、一氧化氮,促使神經(jīng)元受到損傷,導(dǎo)致血腦屏障內(nèi)血清S100B水平提高[19]。P300可反映認知功能中記憶力、注意力等信息處理過程的電生理變化,可用于評估神經(jīng)功能、認知功能方面的損害[20]。研究證實,腦部微循環(huán)障礙[21-22]、氧化應(yīng)激損傷[23-24]、炎癥反應(yīng)[25-26]是導(dǎo)致認知功能障礙的重要因素,結(jié)合以往研究結(jié)果,本研究認為丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林主要通過改善腦部微循環(huán)、抗炎、抗氧化應(yīng)激3個方面達到促進腦白質(zhì)病變患者認知功能恢復(fù)的目的。同時,丁苯酞氯化鈉注射液還能維持線粒體穩(wěn)定以保護線粒體功能,調(diào)節(jié)細胞攝取葡萄糖水平以控制葡萄糖代謝,使大腦皮層獲取足夠能量供應(yīng),以改善腦能量代謝;通過降低小窩蛋白-1表達、提高緊密連接蛋白活性,緩解腦缺血再灌注損傷造成的血腦屏障破壞,并通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9降低血腦屏障通透性,發(fā)揮神經(jīng)保護作用,這對改善認知功能、預(yù)防癡呆同樣具有積極作用。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組BDNF、P300水平、MoCA、MMSE評分高于治療前,S100B水平低于治療前,且觀察組BDNF、P300水平、MoCA、MMSE評分高于對照組,S100B水平低于對照組,提示丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林可明顯改善患者認知功能。隨訪1年,觀察組不良預(yù)后發(fā)生率明顯更低,證實丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林有助于改善腦白質(zhì)病變患者短期預(yù)后。另外,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,提示在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液仍具有較高安全性。

丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林具有改善腦部微循環(huán)、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用,治療腦白質(zhì)病變患者可促進患者認知功能恢復(fù),改善遠期預(yù)后,值得臨床推廣。另外需注意,本研究為短期研究,其對患者的遠期影響仍需多中心選取樣本進一步探討。