勞力型熱射病早期凝血及纖溶紊亂與預后的相關性研究*

邢 令,李 鑫,辛天宇,劉樹元,毛漢丁,宋 青,5△,李慶華

1.首都醫科大學附屬世紀壇醫院全科醫學科,北京 100038;2.解放軍醫學院,北京 100089;3.解放軍總醫院第三醫學中心急診醫學科,北京 100039;4.解放軍總醫院第六醫學中心急診科,北京 100142;5.解放軍總醫院第一醫學中心重癥醫學科,北京 100089;6.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九九〇醫院重癥醫學科,河南駐馬店463000

熱射病是中暑分類中最危重的一型,臨床表現為高熱,核心體溫>40 ℃,伴有中樞神經系統異常,如譫妄、抽搐或昏迷[1]。根據不同的病因,熱射病分為勞力型熱射病和經典型熱射病。勞力型熱射病多發生于進行軍事訓練、戶外作業或長跑等高強度體力活動的青壯年。經典型熱射病多發生在缺乏體溫調節功能的年老體弱者、兒童、既往合并基礎病的弱勢群體。熱射病常起病急驟并迅速惡化,預后很差[2-3]。熱射病患者常出現凝血功能紊亂,繼而會進一步增加患者的死亡風險。即使經過積極的治療,合并凝血功能紊亂患者的病死率常常高達50%[4-5]。盡管熱射病本質是“全身炎癥反應”,但其凝血功能紊亂卻與膿毒癥凝血病不同。熱射病合并凝血功能紊亂者存在明顯的纖溶亢進[6],其出血風險很高。既往的文獻報道94%的重癥熱射病患者發生了臨床出血事件[7]。然而,目前對于是嚴重的凝血活化還是纖溶亢進導致了熱射病患者的預后不良仍不明確。面對極高的出血風險,臨床上選擇抗凝治療還是抗纖溶治療仍存有爭議。基于此,筆者進行了回顧性研究,探討勞力型熱射病患者早期凝血及纖溶系統紊亂與預后之間的關系,以期為臨床治療決策提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014-2019年就診于解放軍總醫院第一醫學中心、中國人民解放軍聯勤保障部隊第九九O醫院的勞力型熱射病患者的病歷資料。分別檢索兩家醫院的電子病歷系統中,入院或出院診斷符合ICD-10熱相關疾病編碼的病歷。熱相關疾病的具體編碼包含:T67.001“熱射病”、T67.002“熱卒中”、T67.101“熱性暈厥”、T67.102“熱性虛脫”、X13.991“接觸蒸汽和熱蒸汽”、X14.991“接觸熱空氣和氣體”、Y27.991“原因不明的暴露于熱液和熱氣化物下”。此外,還包括R50.901“發熱原因待查”、R50.801“發熱伴寒戰”、R50.802“發熱伴強直”、R50.803“持續性發熱”、R50.902“高熱”、R56.001“熱性驚厥”。對檢索出的病例進行篩選,從中選出符合熱射病診斷的患者。

1.2熱射病診斷標準[8]新出現下列臨床表現中的任意1條,且不能用其他原因解釋:(1)中樞神經系統損害表現(如昏迷、全身抽搐、譫妄、行為異常等,格拉斯哥昏迷指數評分≤14分);(2)核心溫度≥40 ℃;(3)多器官(≥2個)功能障礙表現(肝臟、腎臟、橫紋肌、胃腸、循環、呼吸功能損傷等);(4)嚴重凝血功能障礙或彌散性血管內凝血。

1.3納入、排除標準及分組 納入標準:發病24 h內就診的熱射病患者。排除標準:年齡<14歲;燒傷;既往有嚴重肝腎功能不全;血液系統疾病、診斷為經典型熱射病。根據其28 d的轉歸,將患者分為死亡組及存活組。存活組包括治愈出院和發病28 d時仍在住院治療的患者。

1.4數據收集及處理 收集包括年齡、性別、體質量指數(BMI)等一般情況、既往病史、發病前誘因、重要的體征及實驗室檢查等資料。既往史包括麻醉藥物使用史、類似發作史和心血管疾病、糖尿病等基礎疾病。發病前誘因包括發病前是否出現呼吸道感染、睡眠不足(1 d內睡眠<7 h)、腹痛及腹瀉等不適。收集發病時氣溫及濕度等環境因素信息。收集發病后最高核心體溫及入院時收縮壓(SBP)。收集降溫及抗凝、抗纖溶治療常規凝血及纖溶生物學標志物,包括血小板計數(PLT)、凝血酶原時間國際標準化比例(PT-INR),活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原活動度(PTA),纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(DD)。上述指標均采用入院時的第一次檢驗結果納入統計。

2 結 果

2.1死亡組與存活組的臨床特征比較 共納入156例勞力型熱射病患者,其中男151例,女5例。156例患者中有28例在發病28 d內死亡。與存活組相比,死亡組具有更高的核心體溫(P=0.002),死亡組入院時SBP明顯低于存活組(P<0.001)。另外,死亡組患者發病前3天出現腹痛、腹瀉等不適者較多(P=0.05)。而兩組年齡、性別、BMI、既往病史、氣溫、濕度等指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 死亡組和存活組的臨床特征比較[M(P25,P75)或n(%)或

2.2死亡組與存活組的凝血指標差異 死亡組患者的PT-INR、DD水平較存活組明顯上升(P<0.001),APTT較存活組延長(P<0.001),而PLT、Fib、PTA等水平較存活組明顯下降(P<0.001)。見表2。

表2 存活組與死亡組凝血及纖溶標志物比較[M(P25,P75)或

2.3勞力型熱射病患者28 d死亡的Cox回歸分析 單因素Cox回歸發現,最高核心體溫、入院時SBP、PT-INR、APTT、PLT、Fib、PTA、DD水平及發病前存在腹痛或腹瀉均與28 d死亡有關(P<0.05)。而年齡、性別、既往病史、發病前存在呼吸道感染、睡眠不足等均與28 d死亡無關(P>0.05)。多因素Cox回歸結果顯示,PT-INR(OR=2.11,95%CI:1.22～3.63,P=0.007)、APTT(OR=1.04,95%CI:1.01～1.07,P=0.009)、PLT(OR=0.99,95%CI:0.97～1.00,P=0.043)和入院時SBP(OR=0.95,95%CI:0.92～0.98,P=0.002)為勞力型熱射病患者28 d死亡的獨立影響因素。

2.4ROC曲線及生存曲線分析 PT-INR、APTT、PLT預測勞力型熱射病患者28 d死亡的ROC曲線見圖1。PT-INR、APTT預測勞力型熱射病患者28 d死亡的ROC曲線下面積(AUC)分別是0.89(95%CI:0.77～0.93,P<0.001)和0.84(95%CI:0.75～0.93,P<0.001),最佳截斷值分別為1.70和44.75 s,對應靈敏度和特異度分別為87.1%、75.8%和89.3%、73.7%。PLT預測勞力型熱射病患者28 d死亡的AUC是0.80(95%CI:0.73～0.87,P<0.001),最佳截斷值為85×109/L,對應靈敏度和特異度分別為90.30%、69.56%。以最佳截斷值分組,繪制Kaplan-Meier生存曲線。PT-INR≥1.70和PT-INR<1.70的勞力型熱射病患者預估生存時間分別是19、28 d,兩組預估生存時間比較差異有統計學意義(P<0.001);APTT≥44.75 s和APTT<44.75 s勞力型熱射病患者的預估生存時間分別是21、28 d,兩組預估生存時間比較差異有統計學意義(P<0.001);PLT<85×109/L和PLT≥85×109/L的勞力型熱射病患者預估生存時間分別是21、27 d,兩組預估生存時間比較差異有統計學意義(P<0.001)。見圖2～4。

圖1 PT-INR、APTT、PLT預測勞力型熱射病患者28 d死亡的ROC曲線

圖2 PT-INR≥1.70和PT-INR<1.70的勞力型熱射病患者的生存曲線

圖3 APTT≥44.75 s和APTT<44.75 s的勞力型熱射病患者生存曲線

圖4 PLT≥85×109/L和PLT<85×109/L的勞力型熱射病患者的生存曲線

3 討 論

凝血功能紊亂在熱射病中是很常見的,并且常發生在機體遭受熱打擊之初[4,7]。動物實驗證實,在熱射病發病4 h內機體即發生了凝血功能紊亂[4]。本研究中死亡組PT-INR、DD水平較存活組明顯上升,APTT較存活組延長,而PLT、Fib、PTA水平較存活組明顯下降,提示熱射病發病早期凝血和纖溶系統紊亂與預后不良存在一定聯系。與經典型熱射病不同,勞力型熱射病是重體力勞動或劇烈運動導致內源性產熱過多引起的,常見于運動員、軍人、室外工作者,多在高溫、濕度大和無風天氣進行重體力勞動或劇烈運動時發病。勞力型熱射病患者凝血功能紊亂的機制可能與以下幾個方面有關:一方面,體力勞動或劇烈運動導致內源性產熱過多,產熱及散熱失衡導致機體核心體溫升高。過高熱可以直接損傷全身血管內皮細胞。同時,循環血流的改變、缺血、缺氧、代謝需求的增加進一步加重了內皮損傷,使原本帶有抗凝因子的內皮細胞表面變成了促凝狀態,內皮下血栓形成增多[9-10]。另一方面,全身廣泛的內皮損傷導致大量的組織因子暴露于血液中激活外源性凝血途徑,引起廣泛的凝血活化[11]。與此同時,炎癥細胞(主要是單核細胞)合成表達組織因子增加,并使組織因子活性增強,加重凝血功能紊亂[9,11]。不僅如此,大量的血栓沉積導致血管狹窄、組織缺氧可以進一步產生大量炎癥介質,進而誘導組織因子表達進一步增加,激活炎癥-凝血瀑布反應,使凝血功能紊亂不斷惡化。

纖溶系統紊亂同樣存在于勞力型熱射病患者中。不斷激活的凝血活化、大量微血栓形成可以繼發纖溶亢進、纖溶增加。另一方面,勞力型熱射病可能因高熱、體力勞動、缺血、缺氧、肝損傷、組織損傷等因素,直接造成原發性纖溶亢進、纖溶增加,從而引起出血[6-7]。有研究已經證實,熱射病的凝血活化和纖溶亢進是兩個相對獨立的病理生理過程[9]。過度的纖溶亢進明顯增加了熱射病患者的出血風險。根據國外的文獻報道,約94%的重癥熱射病患者臨床上存在出血表現[7]。

本研究發現,PLT、PT-INR和APTT是勞力型熱射患者28 d死亡的獨立影響因素,而DD水平卻與死亡結局無關。這與BOUCHAMA等[9]的觀點一致。因此,臨床上對于部分高凝與出血表型同時存在的勞力型熱射病患者,在降溫及充分補充凝血原料的基礎上,嚴密監測下的抗凝治療(而不是抗纖溶治療)應成為治療的側重點及關注點。有研究者認為,對于發病6～8 h內出現PLT減少,PT、APTT延長的勞力型熱射病患者,在輸注血小板、冰凍等血液成分的基礎上,及時地給予抗凝治療能有效防止彌散性血管內凝血的發生,從而改善預后[12]。另外,本研究進一步證實SBP與勞力型熱射病患者預后不良有關,這和以前的結論相符[13]。提示除了降溫、抗凝等治療以外,補液、快速糾正休克亦是改善預后的關鍵環節。

本研究存在以下幾點局限:第一,本文為回顧性研究。因勞力型熱射病患者存在不同程度的意識障礙,可能存在無應答偏倚。第二,因體力勞動種類不同,無法對勞力型熱射病的病因進行量化。

綜上所述,本文通過對勞力型熱射病患者的分析發現凝血及纖溶系統紊亂與預后不良有關。持續的凝血活化,而不是纖溶亢進導致了勞力型熱射病患者的預后不良。PT-INR≥1.7、APTT≥44.75 s、PLT<85×109/L的勞力型熱射病患者短期死亡的風險明顯增高。針對此類患者,應在以降溫為基礎的治療方針上,積極地給予補凝、抗凝、糾正休克治療以改善預后。