前清蛋白對自體移植治療B細胞非霍奇金淋巴瘤患者預后的影響分析*

李慶容,羅承昕,徐雙年,曾東風,萬 佳△

1.陸軍軍醫大學第一附屬醫院血液病中心,重慶 400038;2.陸軍特色醫學中心血液內科,重慶 400042

淋巴瘤是起源于淋巴結和結外淋巴組織的一組異質性較大的惡性腫瘤,分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,其中非霍奇金淋巴瘤約占90%,是全球發病率較高的十大腫瘤之一[1-2]。B細胞非霍奇金淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型,占85%,主要包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)和套細胞淋巴瘤(MCL)等[3-4]。目前淋巴瘤治療手段有常規放療、化療、多種靶向治療、生物治療,常規放療及化療能使部分患者的病情獲得緩解,但仍面臨復發風險,復發、難治患者的預后較差。大劑量化療聯合自體造血干細胞移植(HDT/ASCT)對淋巴瘤的治療起到了非常積極的作用,尤其是高危患者的鞏固治療及復發、難治淋巴瘤患者的挽救性治療,能夠顯著改善患者的長期預后[5]。

多種因素影響自體造血干細胞移植治療淋巴瘤的預后,包括患者基本特征、病理特征、移植前疾病緩解情況、預處理方案的選擇等,分析影響患者移植后預后的因素,能夠為移植患者篩選及治療方案的調整提供重要線索[6-8]。有研究發現,移植前血清清蛋白水平在HDT/ASCT治療的淋巴瘤患者中具有重要的意義[9]。與清蛋白相比,前清蛋白半衰期顯著較短,僅為1.9 d,因此在評估患者營養狀態或病情變化時靈敏度較高[10]。近年來有研究發現,前清蛋白水平與肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤患者的預后顯著相關[11-12]。然而,前清蛋白水平在接受HDT/ASCT治療的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者預后中的意義仍不明確。因此,本文將回顧性分析本中心接受自體外周血造血干細胞移植治療的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者臨床特征、實驗室結果及預后情況,探討前清蛋白水平等因素對B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的預后評估價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2006-2017年在本院進行自體外周血造血干細胞移植治療的107例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者作為研究對象。其中男70例,女37例;年齡11～68歲,中位年齡41歲;美國東部腫瘤協作組體能活動狀態(ECOG PS)評分0～1分 65例,ECOG PS評分2～3分42例;發病部位:淋巴結內43例,淋巴結外64例;彌漫大B細胞淋巴瘤82例,濾泡細胞淋巴瘤5例,原發縱隔大B細胞淋巴瘤3例,ALK陽性大B細胞淋巴瘤1例,套細胞淋巴瘤2例,黏膜相關B細胞淋巴瘤9例,邊緣區淋巴瘤2例,富于T的B細胞淋巴瘤1例,介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的B細胞淋巴瘤1例,B淋巴母細胞淋巴瘤1例。移植前共有59例患者接受了利妥昔單抗聯合治療,結合患者影像學檢查及骨髓穿刺檢查進行療效評估,共有59例患者獲得完全緩解(CR),44例患者為部分緩解(PR),4例患者無效(NR)。預處理方案主要為馬法蘭(BEAM)、環磷酰胺(BEAC)、依托泊苷(CBV)或改良環磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松(CHOP)方案,12例患者采用利妥昔單抗聯合BEAM(R-BEAM)或CBV進行預處理,其余患者采用改良白消安聯合環磷酰胺(Bu/Cy)或全身照射聯合環磷酰胺(TBI/Cy)作為預處理。本研究已通過本院倫理委員會審核。

1.2干細胞采集及回輸 所有患者均已接受常規化療,部分CD20陽性的患者聯合利妥昔單抗治療。移植前采用化療聯合重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)方案進行造血干細胞動員后采集自體外周血造血干細胞,采集目標為每千克體質量至少2.0×106個CD34陽性細胞或3.0×108個單核細胞。合并骨髓浸潤的患者,在進行干細胞動員與采集前需通過流式細胞術明確骨髓中已無惡性細胞。患者在進入層流病房完成相關準備后,根據前述方案進行預處理,少部分考慮不能耐受標準預處理方案且前期治療過程中對CHOP化療方案反應較好的患者接受改良CHOP方案進行預處理。完成預處理后的第2天開始進行自體外周血造血干細胞回輸,并結合患者情況給予預防性抗感染、營養支持、血制品輸注、G-CSF促進造血等對癥支持治療。移植后植入成功的標準是在不輸注血制品情況下連續3 d外周血中性粒細胞計數>0.5×109/L,血小板計數>20×109/L[13]。

1.3觀察指標 收集患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、病理類型、ECOG PS評分、Ann Arbor分期、淋巴瘤分組、乳酸脫氫酶(LDH)水平、國際預后指數(IPI)評分、有無骨髓浸潤、移植前是否使用CD20單抗、移植前病程、疾病緩解狀態、預處理方案、實驗室指標(清蛋白、球蛋白、總蛋白、前清蛋白等)等資料。淋巴瘤分組根據Ann-Arbor分期系統,A組為無全身癥狀,B組為有全身癥狀,包括不明原因發熱(>38 ℃,連續3 d以上)、盜汗(連續7 d以上)或體質量下降(6月內下降10%以上)。IPI評分根據年齡、ECOG PS、Ann Arbor分期、LDH水平及淋巴結外累及部位的數量5個因素進行評分,0～1分為低危組,2分為中低危組,3分為中高危組,4～5分為高危組[13]。根據文獻[15]評估治療療效,完全緩解為所有靶病灶全部消失,所有淋巴結的長徑均<10 mm;靶病灶的最長徑總和下降≥30%,同時FDG-PET結果正常;FDG-PET掃描正常(Deauville評分1～3分);無骨髓受累;無新發病灶。部分緩解為靶病灶的最長徑總和下降≥30%,未達完全緩解標準;FDG-PET掃描陽性(Deauville評分4～5分);存在累及骨髓的病灶;無新發病灶。無效包括:(1)輕微緩解為靶病灶的最長徑總和下降≥10%,<30%;存在累及骨髓的病灶;無新發病灶;(2)疾病穩定為靶病灶的最長徑總和下降<10%,或增加≤20%;存在累及骨髓的病灶;無新發病灶;(3)疾病復發或進展為靶病灶的最長徑總和增加>20%;治療后淋巴結長徑<15 mm,只有淋巴結長徑絕對增加5 mm以上且總長>15 mm時才能被歸類為疾病進展;任何累及骨髓的病灶;有或無新發病灶。

1.4患者隨訪 通過門診、住院患者隨訪結合電話隨訪等方式對所有納入患者進行隨訪。首要結局指標為無進展生存率,定義為從造血干細胞回輸當日起到首次出現疾病復發、進展或死亡的時間。疾病復發或進展定義為靶病灶最長徑總和增加>20%;治療后淋巴結長徑<15 mm者,只有淋巴結長徑絕對增加5 mm以上且總長>15 mm時才能被歸類為疾病進展;FDG-PET掃描:任何累及骨髓的病灶;有或無新發病灶[15]。次要結局指標為總生存率,定義為從造血干細胞回輸當日起到任何原因引起死亡的時間。

1.5統計學處理 統計分析使用IBM SPSS23.0軟件進行。時間-事件變量無進展生存率及總生存率使用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗進行比較,采用單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析影響無進展生存率及總生存率的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者生存情況 所有患者均成功植入,中性粒細胞成功植入時間為7～18 d,中位時間為11 d。移植后的中位隨訪時間為52.0個月,最長隨訪時間為131.5個月。共有34例患者發生疾病進展,25例患者死亡(其中22例因疾病進展,1例因肝功能衰竭,1例因肺部感染,1例因顱內出血),生存分析結果提示,3年無進展生存率及總生存率分別為70.0%、79.5%,見圖1A、B。將移植前血清前清蛋白水平<0.15 g/L患者作為低前清蛋白組,移植前血清前清蛋白水平≥0.15 g/L患者作為高前清蛋白組,高前清蛋白組及低前清蛋白組3年無進展生存率分別為74.19%、42.86%,3年總生存率分別為84.18%、60.00%,低前清蛋白組無進展生存率及總生存率與高前清蛋白組比較差異均有統計學意義(P=0.002、0.015),見圖1C、D。

注:A為所有患者移植后的無進展生存率曲線圖;B為所有患者的總生存率曲線圖;C為高前清蛋白組與低前清蛋白組無進展生存率比較;D為高前清蛋白組與低前清蛋白組總生存率比較。

2.2無進展生存率影響因素分析 針對無進展生存率的單因素Cox回歸分析結果提示,性別為男性、移植時年齡>60歲、ECOG PS評分為2～3分、初診時LDH水平升高、有骨髓浸潤、Ann Arbor分期為Ⅳ期、IPI風險為高危、移植前未獲得CR、移植前血清總蛋白水平<60 g/L、清蛋白水平<37 g/L及前清蛋白水平<0.15 g/L是影響患者移植后無進展生存率的危險因素(P<0.05)。見表2。多因素Cox回歸分析結果提示,移植前血清前清蛋白<0.15 g/L是無進展生存率的獨立危險因素(HR=3.42,95%CI:1.47～7.95,P=0.004)。

表2 針對無進展生存率的單因素Cox回歸分析結果

2.3總生存率影響因素分析 針對總生存率的單因素Cox回歸分析結果提示,初診時LDH水平升高、有骨髓浸潤、IPI風險為高危、移植前未獲得CR、移植前血清總蛋白水平<60 g/L、清蛋白水平<37 g/L及前清蛋白水平<0.15 g/L是影響患者移植后總生存率的危險因素(P<0.05),見表3。

表3 針對總生存率的單因素Cox回歸分析結果

多因素Cox回歸分析的結果提示,移植前血清總蛋白水平<60 g/L(HR=4.33,95%CI:1.68～11.14,P=0.002)、前清蛋白水平<0.15 g/L(HR=3.39,95%CI:1.28～8.94,P=0.014)是患者總生存率的獨立危險因素。

3 討 論

本研究通過回顧性分析在本中心接受自體造血干細胞移植治療的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者預后及預后影響因素,發現移植前血清前清蛋白水平與自體造血干細胞移植的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者預后密切相關,前清蛋白<0.15 g/L是影響無進展生存率、總生存率的獨立危險因素。

B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療一直在不斷探索、前進階段,隨著生物治療及靶向治療在臨床上廣泛使用,多數淋巴瘤患者預后得到改善,但仍有部分患者治療效果不理想,目前自體造血干細胞移植仍占據重要地位。自體造血干細胞移植可用于侵襲性淋巴瘤的鞏固治療,以及一線耐藥、復發、難治淋巴瘤挽救性治療,但其療效受多種因素影響,既往研究證實自體造血干細胞移植治療患者的預后與患者年齡、治療前NCCN IPI評分、骨髓侵犯、移植前是否達緩解狀態、預處理方案、LDH水平等因素相關,與本研究中的分析結果一致[16-19]。此外,本研究通過多因素Cox分析表明,患者移植前的血清前清蛋白水平<0.15 g/L是影響自體造血干細胞移植治療的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者預后的獨立危險因素,與不良預后相關。

前清蛋白水平較低的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者移植治療后預后較差的原因可能與營養不良、原發疾病惡性程度較高、對大劑量化療耐受較差等因素有關。有研究結果表明,機體營養狀態可影響淋巴瘤等惡性腫瘤患者預后,患者的營養狀態被認為是影響腫瘤患者生存結局的重要參數之一[20-22]。前清蛋白是主要由肝臟合成的蛋白質,相對分子質量較小,因電泳分離時顯示在清蛋白的前方而得名,其半衰期約為1.9 d。相較于清蛋白,前清蛋白在血漿中的水平可以更加靈敏地反映營養不良,且不受機體應激或炎癥狀態的影響[10]。前清蛋白作為評估營養不良的敏感指標,在多種腫瘤中的預后意義已有報道,前清蛋白水平與肺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤患者的預后顯著相關,前清蛋白低水平的患者預后較差[11,23-26]。B細胞淋巴瘤患者移植前前清蛋白水平低的可能原因:(1)疾病本身浸潤消化道導致患者食欲下降,或浸潤肝臟導致肝臟蛋白合成功能下降;(2)惡性淋巴瘤快速生長,致使機體大量營養物質消耗;(3)腫瘤壞死產生代謝產物影響機體代謝;(4)移植前化療致使患者食欲下降;(5)化療藥物引起肝功能損害致使前清蛋白合成受阻;(6)化療后骨髓抑制期出現嚴重感染致使機體高消耗。自體造血干細胞患者需較長時間住院治療,在機體營養狀態下降的情況下,機體免疫力進一步減退,從而導致并發各類嚴重感染,進一步影響患者造血干細胞移植后造血恢復,從而影響原發病預后。

綜上所述,B細胞非霍奇金淋巴瘤是一組異質性腫瘤,目前聯合化療、放療、細胞治療、靶向治療等手段,疾病緩解率有所升高,但仍存在部分高危難治淋巴瘤預后不佳,對于一線化療及免疫治療無效患者,自體造血干細胞移植為標準挽救性治療。本研究針對無進展生存率、總生存率的多因素Cox回歸分析結果均提示前清蛋白<0.15 g/L為B細胞非霍奇金淋巴瘤患者總生存率的獨立危險因素(P<0.05),提示早期或移植前監測前清蛋白水平,并盡早干預患者營養狀態,調整治療方案,加強營養支持可能將改善患者預后。