2型糖尿病患者骨骼肌萎縮機制及運動干預研究進展

連紅強 趙常紅 張麗蓉

西北師范大學體育學院,甘肅 蘭州 730030

骨骼肌是胰島素作用最重要的靶器官之一,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)可引起骨骼肌萎縮、功能喪失[1]。葡萄糖在骨骼肌細胞內氧化或酵解生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)供機體利用。如葡萄糖不能立即用于供能,將轉化為糖原儲存在骨骼肌細胞,當骨骼肌需要能量時,肌糖原生成葡萄糖供機體利用。骨骼肌是機體維持葡萄糖穩態的關鍵組織之一,進食后骨骼肌攝取的葡萄糖占機體攝入總量的大部分[2],骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發病的主要因素。骨骼肌約占成人體重的40 % (男性) 與30 % (女性),因此,骨骼肌質量是機體葡萄糖和能量穩態重要決定因素,骨骼肌質量由骨骼肌組織中蛋白質合成和分解平衡決定。2型糖尿病患者骨骼肌主要氧化I型纖維數量減少,主要糖酵解II型纖維數量增加,I型纖維比例與胰島素敏感性呈正相關[3]。胰島素刺激葡萄糖進入骨骼肌受抑制對機體葡萄糖穩態產生嚴重影響,誘發骨骼肌萎縮加劇。胰島素抵抗引起骨骼肌中脂肪異常生成、骨骼肌細胞內脂質沉積。

1 2型糖尿病患者骨骼肌多方面受損

1.1 2型糖尿病患者骨骼肌體積減小

研究表明骨骼肌萎縮在2型糖尿病患者中發病率高達15%[4]。2型糖尿病由于胰島素抵抗、炎癥因子異常釋放引發骨骼肌信號轉導異常,引起肌細胞蛋白質合成減少、分解增加導致骨骼肌萎縮。研究發現糖尿病患者骨骼肌再生纖維和肌衛星細胞數量下降,肌衛星細胞轉化為脂肪細胞,最終引起骨骼肌萎縮、功能下降[5]。骨骼肌脂肪浸潤加重胰島素抵抗,影響葡萄糖、脂肪代謝,促使骨骼肌萎縮。2型糖尿病對骨骼肌的影響主要發生在糖尿病早期,早期糖尿病患者肌肉質量下降最顯著,發生骨骼肌萎縮的風險更高。

胰島素通過Akt信號通路誘導雷帕霉素(mammalian target of rapamycin,mTOR)激活并促進蛋白質合成,胰島素抵抗mTOR激活減弱導致骨骼肌蛋白質合成減少、分解增加[6]。胰島素抵抗與骨骼肌線粒體功能障礙進一步抑制了胰島素信號通路,加重胰島素抵抗。骨骼肌組織中脂肪增加,胰島素信號傳導受影響,引起胰島素生成增加,后期胰島素敏感性降低,骨骼肌蛋白合成下降,誘發骨骼肌萎縮。

1.2 2型糖尿病患者線粒體功能受損

2型糖尿病患者骨骼肌線粒體含量降低,胰島線粒體膜電位改變、線粒體腫脹ATP生成減少,引起β細胞胰島素分泌功能受影響[7]。胰島素在胰腺β細胞中合成并儲存在分泌囊泡中,胰島素分泌受血糖水平、氨基酸和其他循環激素的調控。當血糖濃度升高時,β細胞對葡萄糖攝取增加,β細胞線粒體對氧攝取增加。ATP與ADP比值升高抑制細胞膜上ATP敏感鉀通道,使質膜去極化引起鈣流入細胞,胞漿鈣升高刺激含有胰島素的囊泡胞吐,胰島素分泌到循環血液中發揮作用[8]。高血糖引起線粒體形狀變化可能改變膜內呼吸鏈復合物的組織結構和排列,引起電子傳遞鏈(electron transport chain,ETC)活性變化,導致活性氧過量產生。β細胞中線粒體自由基過量產生與β細胞衰竭有關,導致胰島素分泌減少。

2型糖尿病患者線粒體蛋白質合成速率和酶活性下降,骨骼肌中糖原合成酶活性受損糖原儲存減少,引起葡萄糖代謝紊亂。線粒體活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量產生,缺乏抗氧化能力產生過量ROS導致氧化應激,造成骨骼肌細胞核和線粒體DNA損傷。線粒體含量由線粒體融合蛋白調控,糖尿病患者線粒體融合蛋白1(mitofusin-1,MFN1)和線粒體融合蛋白2(mitofusin-2,MFN2)減少引起骨骼肌線粒體功能障礙[9]。

1.3 2型糖尿病患者肌衛星細胞功能受損

健康成人肌衛星細胞處于靜止狀態,骨骼肌受損時激活轉化成骨骼肌細胞,大多數增殖成骨骼肌細胞隨后進行肌源性分化,融合到肌纖維中[10]。糖尿病環境中肌衛星細胞成肌能力受損可導致骨骼肌萎縮。2型糖尿病引起肌衛星細胞功能障礙由Notch和Wnt信號通路改變引起,Notch信號調節肌衛星細胞激活和增殖[11]。小鼠發育過程中Notch信號消除引起肌源性祖細胞早期分化,形成非常小的肌肉群。Notch信號控制肌衛星細胞,刺激它們對自身微環境做出反應并粘附到肌纖維上。研究表明Wnt信號活性下調導致肌衛星細胞肌源性分化受損[11]。Wnt蛋白在創傷愈合反應期間調節成人骨骼肌纖維中肌衛星細胞增殖速率,Wnt蛋白是一種分泌型細胞外配體,與質膜中受體結合,并穩定β-連環蛋白,β-連環蛋白與T細胞因子、白細胞因子形成復合物,轉運至細胞核激活靶基因轉錄[12]。Wnt信號通過調節MyoD表達調節肌生成。

1.4 2型糖尿病患者胰島素生長因子1水平降低

胰島素生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)影響許多合成代謝過程、細胞生長、分化和存活。IGF-1與胰島素具有結構同源性下游信號通路,促進骨骼肌對葡萄糖和游離脂肪酸代謝。IGF-1誘導蛋白質合成、抑制蛋白質分解、刺激肌衛星細胞肌增殖與現有肌纖維融合[13]。研究發現IGF-1過度表達可誘導骨骼肌肥大、蛋白質合成增加、蛋白質分解減少,促進肌衛星細胞激活。骨骼肌再生過程中,成肌細胞和肌管的細胞質以及肌衛星細胞中檢測到IGF-1的表達,IGF-1參與運動誘導的肌衛星細胞增殖[14]。2型糖尿病患者IGF-1水平下降,因此,對骨骼肌細胞及肌衛星細胞的生成、生長及新陳代謝起著一定阻礙作用。

1.5 2型糖尿病患者骨骼肌微血管損害

骨骼肌微血管是胰島素作用重要靶點,嚴格調節胰島素信號向骨骼肌傳導,影響胰島素介導的葡萄糖代謝[15]。胰島素通過激活內皮細胞中信號反應,增加骨骼肌微血管灌注,引起血管內皮交換表面積擴大,阻斷胰島素介導的骨骼肌微血管灌注可減少骨骼肌對葡萄糖的攝取。微血管內皮功能障礙導致活性氧生成增加,一氧化氮利用降低,微血管內皮屏障功能改變導致血管胰島素反應受損。血管內單層上皮細胞表達豐富的胰島素受體以及IGF-1受體。生理濃度下,胰島素僅結合并激活胰島素受體,但在較高的胰島素濃度下如在胰島素抵抗狀態,胰島素也刺激IGF-1受體,通過磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)途徑導致內皮細胞一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化,并產生一氧化氮[16]。在基礎狀態下,胰島素通過這兩種信號通路平衡、微調血管張力和影響骨骼肌血流灌注,但在高生理水平下,胰島素血管舒張作用占主導地位。

骨骼肌負責約80 %胰島素介導的葡萄糖攝取[17]。胰島素刺激NO產生,引起毛細血管前小動脈松弛,骨骼肌微血管灌注增加,胰島素介導的微血管募集在5～10 min內迅速發生[18]。骨骼肌中胰島素刺激葡萄糖釋放延遲發生在胰島素受體結合之前,血漿胰島素發揮作用所需的時間在2型糖尿病患者與正常人群對比,胰島素介導骨骼肌葡萄糖攝取明顯延遲[19]。

1.6 2型糖尿病引起骨骼肌炎癥反應

2型糖尿病患者胰島素抵抗與慢性炎癥有關,糖尿病患者血液中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C-反應蛋白和游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)水平升高[20]。脂肪組織分泌的促炎細胞因子和釋放的FFA可導致骨骼肌胰島素抵抗。骨骼肌細胞能夠分泌多種細胞因子,如白細胞介素(intertleukin,IL-6,18,15)、肌肉生長抑制素等,它們可通過自分泌作用影響骨骼肌細胞,并通過旁分泌作用影響局部免疫細胞和微血管。骨骼肌收縮后IL-6分泌顯著增加,運動期間IL-6明顯增加了骨骼肌葡萄糖攝取、脂肪氧化、肝臟葡萄糖生成以適應骨骼肌能量增加需求[21],IL-6水平較高對骨骼肌具有分解代謝作用。免疫細胞如巨噬細胞和T淋巴細胞骨骼肌浸潤主要位于骨骼肌細胞間脂肪組織,激活后可分泌炎性細胞因子,它們通過細胞膜作用于骨骼肌細胞和局部微血管誘導胰島素抵抗。

1.7 2型糖尿病患者運動神經元損害

50 %的糖尿病患者受到周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的影響[22]。對糖尿病患者隨訪8～10年后,觀察到DPN患者肌力加速減退,足和小腿肌肉質量加速減退,肌肉無力、動作遲緩、步態不穩和頻繁跌倒。運動單位損失與骨骼肌纖維失去神經支配或補償性再生神經支配不足有關,如果失去神經的骨骼肌纖維不能獲得神經支配,隨后骨骼肌纖維將萎縮、死亡,骨骼肌內出現脂肪沉積或由其他非肌組織取代[23]。研究發現2型糖尿病患者的神經纖維密度明顯低于原始神經纖維密度,周圍神經功能不足表現為傳導速度減慢,軸突和感覺神經元形態發生更明顯變化,DPN是高血糖引起的局部代謝和微血管改變的結果。研究發現有周圍神經病變的2型糖尿病患者與無周圍神經病變的2型糖尿病患者的血清轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平相比,糖尿病神經病變患者血清TGF-β1水平顯著升高[24]。TGF-β1表達水平可能與DPN有關,TGF-β1促進了施萬細胞的分裂增殖,促進了神經損傷修復。

2 運動訓練預防2型糖尿病骨骼肌萎縮機制研究進展

2.1 運動訓練對血糖影響

骨骼肌細胞存在不同的葡萄糖攝取機制,一種是胰島素依賴性葡萄糖攝取,休息時占主導地位,主要依賴胰島素信號轉導攝取葡萄糖,一種是非胰島素依賴性葡萄糖攝取,通過骨骼肌收縮活化蛋白激酶,誘發GLUT4轉運葡萄糖[25]。2型糖尿病患者運動后通過非胰島素依賴性機制增加了骨骼肌對葡萄糖的攝取,運動后糖原消耗也會刺激葡萄糖的攝取,引起機體血糖顯著降低。研究發現6周有氧訓練改善了2型糖尿病患者的β細胞功能,12周有氧運動干預改善了老年肥胖2型糖尿病患者的β細胞功能。研究發現2型糖尿病患者進行有監督的運動訓練會改善葡萄糖穩態、胰島素敏感性增加[26]。

2.2 運動訓練對骨骼肌血管影響

有氧訓練可提高心輸出量、毛細血管密度和骨骼肌肌紅蛋白水平,有助于增加最大攝氧量[27]。骨骼肌拉伸訓練可增加骨骼肌血流、改善毛細血管內皮功能。血管內皮細胞可感知拉伸和剪切應力,應力刺激引起內皮細胞形態變化和功能改善,機械拉伸可引起血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平升高[28]。運動訓練可改善2型糖尿病患者的微血管擴張、胰島素敏感性、增加骨骼肌毛細血管數量,增加胰島素依賴性葡萄糖攝取。研究發現,參與運動的骨骼肌微血管功能得到明顯改善,全身微血管功能提高可有效改善血糖控制[29]。胰島素抵抗或2型糖尿病患者中,運動訓練可提高微血管對胰島素的反應、增加微血管數量和增加毛細血管血流量,改善胰島素敏感性,激活胰島素相關信號通路,增加骨骼肌中葡萄糖和胰島素攝取[30]。

2.3 運動訓練對骨骼肌線粒體影響

運動引起骨骼肌橫截面積增加、毛細血管密度增加、纖維類型轉換和線粒體數量增加,最終使骨骼肌細胞線粒體密度增加。骨骼肌收縮以及負荷刺激減少引起蛋白質分解和細胞凋亡相關信號通路激活,蛋白質合成減少,當蛋白質分解超過蛋白質合成時就造成骨骼肌萎縮,同時使線粒體功能受到影響[31]。耐力訓練增加線粒體蛋白質合成、氧化能力,增加ATP生成以滿足訓練需求,較低水平的耐力訓練也會增加線粒體蛋白質的合成[32]。耐力運動增加了線粒體總蛋白質,包括參與β-氧化、三羧酸循環和電子傳遞鏈的蛋白質,提高參與運動的骨骼肌能量供應能力。

2.4 運動訓練對炎癥因子影響

運動抗炎作用與骨骼肌收縮后產生和釋放抗炎細胞因子發揮作用有關。運動時IL-6從骨骼肌收縮的纖維釋放到血液中,IL-6隨著運動而增加[33],運動期間IL-6明顯增加了骨骼肌的葡萄糖攝取、脂肪氧化、肝臟葡萄糖生成,降低脂毒性。長期運動訓練可預防慢性炎癥反應,長期運動也可能通過防止內臟脂肪積聚發揮抗炎作用[34]。脂肪組織可分泌脂肪因子,脂肪因子可引起胰島素抵抗和慢性炎癥反應,有氧和阻力運動都可促進脂肪組織氧化代謝,降低慢性炎癥反應,改善胰島素抵抗。

2.5 運動訓練對運動神經元影響

骨骼肌損傷再生后,運動神經元對重建骨骼肌支配功能至關重要。研究表明骨骼肌干細胞與運動神經元的相互作用有助于發育和再生過程中構建功能性骨骼肌[35]。骨骼肌-神經連接允許執行骨骼肌功能,當不能正常連接或被切斷時,肌細胞死亡引起骨骼肌萎縮。拉伸訓練可降低骨骼肌僵硬,減少神經機械延遲,肌肉僵硬度降低可能是由于訓練后招募閾值降低。力量訓練后在特定動作中脊神經電信號輸出增加[36]。

2.6 運動訓練對IGF-1影響

研究表明有氧和阻力運動都能增加機體IGF-1水平[37]。IGF-1通過加速肌源性分化途徑增強神經損傷后骨骼肌再生。IGF-1局部表達通過增強骨骼肌生成、周圍神經生長、改善神經功能加速再生過程。IGF-1促進肌衛星細胞增殖,骨骼肌損傷后IGF-1誘導肌衛星細胞分化。IGF-1誘導骨骼肌中神經纖維染色軸突數量增加[38],骨骼肌分化因子增加,神經傳導速度增加,骨骼肌萎縮減少。

2.7 運動訓練對肌衛星細胞影響

研究發現重復同一項運動訓練會導致骨骼肌損傷反應減弱,增加骨骼肌運動也會促進肌組織再生,通過跑步運動訓練誘發肌衛星細胞數量增加和有絲分裂活性加強。在早期骨骼肌再生過程中,正常收縮負荷減少不會改變肌衛星細胞有絲分裂活性,但會抑制肌衛星細胞的成熟增加,包括肌纖維大小、蛋白質濃度和肌球蛋白表達。因此正常負重活動所需的最小負荷對于未受損肌纖維的修復和再生是必要的,對新形成的肌纖維成熟尤為重要[39]。

3 總結

隨著中國人口老齡化社會的到來以及生活方式變化,2型糖尿病患病率逐年增加。2型糖尿病引起骨骼肌線粒體數量下降、ROS生成增加,引起氧化應激、炎癥因子產生,誘發胰島素抵抗、微血管功能受損、肌衛星細胞功能受限、神經細胞功能受損、IGF-1生成減少,誘發機體葡萄糖利用下降、胰島素抵抗加重、骨骼肌萎縮肌力下降,引起2型糖尿病患者運動功能受限,導致患者生活質量下降。運動訓練干預糖尿病是一項既經濟又有效的途徑,運動干預可從多方面改善2型糖尿病患者的骨骼肌萎縮。有氧和阻力運動可激活非胰島素依賴性葡萄糖攝取途徑,增加骨骼肌葡萄糖攝取,降低血糖。運動訓練能夠引起骨骼肌橫截面積增加、毛細血管密度增加、纖維類型轉換和線粒體數量增加、骨骼肌細胞線粒體密度及ATP生成的增加,改善骨骼肌細胞氧化應激;降低炎癥因子,促進脂肪代謝,改善胰島素抵抗,預防骨骼肌萎縮;增強微血管對胰島素的反應,增加毛細血管密度和血流量,改善胰島素信號傳導,增加骨骼肌葡萄糖和胰島素代謝;促進損傷神經修復,增加運動神經元對骨骼肌的支配。運動干預可激活肌衛星細胞,肌衛星細胞激活后分化為骨骼肌細胞。有氧和阻力運動可增加IGF-1水平,促進骨骼肌細胞和肌衛星細胞增值,促進糖尿病損傷神經修復,促進蛋白合成代謝,使骨骼肌體積增加。

綜上,2型糖尿病引起的骨骼肌萎縮發病率較高,發病機制較復雜。運動訓練可有效預防2型糖尿病引起的骨骼肌萎縮,運動干預2型糖尿病骨骼肌萎縮的機制值得進一步探究。