靜電紡絲技術在眼科中的應用進展

吳霞?梁亮

【摘要】 隨著納米纖維在各行各業的廣泛應用，靜電紡絲作為一種制備納米纖維的技術也得到了關注。靜電紡絲制備的納米纖維膜由于與細胞外基質相似，具有高比表面積、高孔隙率、易添加多種成分等特點，使其在藥物裝載上具有很大的優勢，已有研究將藥物負載在納米纖維中從而實現藥物緩釋作用。目前靜電紡絲膜已經應用于眼表疾病、角膜移植、青光眼及視網膜疾病治療等，本文將在目前已有基礎上，介紹靜電紡絲技術的原理、應用及展望靜電紡絲技術在眼科疾病治療的前景。

【關鍵詞】 靜電紡絲； 載藥； 眼表疾病； 青光眼； 角膜移植； 視網膜； 納米纖維

Progress in application of electrospinning technology in ophthalmology Wu Xia， Liang Liang. The First College of Clinical Medical Science， China Three Gorges University； Department of Ophthalmology， Yichang Central People’ s Hospital； Institute of Ophthalmology and Visual Science， China Three Gorges University， Yichang 443003， China

Corresponding author， Liang Liang， E-mail： liangliang419519@163.com

【Abstract】 With widespread application of nanofibers in various industries， electrospinning， as a technology for preparing nanofibers， has also received attention. The nanofiber membrane prepared by electrospinning has excellent advantages in drug loading due to its high specific surface area， high porosity， and easy addition of various components， similar to the extracellular matrix. In current studies， drugs have been loaded into nanofibers， achieving sustained release of drugs. Electrospinning membrane has been applied in the treatment of ocular surface diseases， corneal transplantation， glaucoma， and retinal diseases. Based upon existing evidence， the principle， application， and prospect of electrospinning technology in treating ophthalmic conditions were illustrated in this article.

【Key words】 Electrospinning； Drug delivery； Ocular surface diseases； Glaucoma； Corneal transplantation； Retina； Nanofiber

納米纖維由于其直徑小、三維立體結構、高比表面積、具有良好抗拉強度等優點得到了研究者們廣泛關注并應用［1］。制備納米纖維結構的技術目前主要包括靜電紡絲法、生物合成法和化學合成法，其中靜電紡絲技術因成本低且生產技術操作簡單而應用最為廣泛，靜電紡絲技術制作的納米纖維具有多種用途，例如功能性紡織品、功能性服裝、護膚和化妝品、電子產品、復合材料、過濾器和生物醫學等［2］。

在生物醫學中，靜電紡絲可將多種聚合物共混，通過調節纖維外觀形態和功能，從而制備出具有良好生物相容性、生物降解性、機械性能良好的組織工程支架；與細胞外基質相似的結構可為生物組織供氧、提供營養物質、清除代謝廢物。靜電紡絲納米纖維在臨床醫學同樣具有廣闊前景，通過靜電紡絲制備的納米纖維比表面積大、孔隙徑大、透氣透濕性強，也可用于藥物包裝、藥物控釋等，通過材料選擇、結構調控和搭載藥物，可以很好對抗青光眼術后組織瘢痕化、促進角膜基質和視網膜細胞再生［3-5］。

一、靜電紡絲

1. 靜電紡絲的原理

靜電紡絲技術可從各種有機和無機材料中生產納米纖維，是一種被廣泛研究和應用的方法。靜電紡絲裝置由注射器、高壓供應電流、收集器和噴絲裝置組成［4］。在靜電紡絲過程中，聚合物溶液置于高壓靜電場下使其帶電，并與收集板之間形成電壓差，通過不斷改變電壓，克服溶液表面張力，使液滴逐漸由球形變為錐形，形成泰勒錐，溶劑蒸發后纖維固化，最終沉積在收集板上，形成直徑為納米級纖維［6］（圖1）。

2.靜電紡絲的影響因素

靜電紡絲生產納米纖維過程可受很多因素影響，其中最為常見的包括：電壓、噴絲頭與收集器之間距離、聚合物溶液流速及物理性質等［7-8］。

電壓越高通常產生的纖維越薄，但也可因誘導噴射的液體變多而產生較厚的纖維［9］。噴絲頭與收集器間的距離過大，收集器接受困難，導致無法形成納米纖維；距離過小，溶劑揮發不充分而易粘連于接收器上。紡絲過程中，當速度過快時會使纖維拉伸不充分，直徑變大，甚至變為液滴而不是絲狀物［10］。想獲得理想靜電紡絲納米纖維，就要不斷探索，找到最合適的條件制作出所需納米纖維［8］。

3.靜電紡絲納米纖維的特征

靜電紡絲納米纖維具有重要的生物可降解性和生物相容性，這兩個特性在生物醫學和組織工程等領域的應用中起著關鍵作用。生物可降解性是指靜電紡絲納米纖維在生物體內能夠被自然降解和代謝的特性。常用的生物可降解材料如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚己內酯（PCL）等［11-13］。這些材料能夠逐漸分解為可被生物體代謝的小分子，減少對組織的刺激和排斥反應。通過靜電紡絲技術制備的納米纖維具有較高的比表面積結構，進一步促進了其生物降解的過程。與此同時，靜電紡絲納米纖維還表現出良好的生物相容性，即與生物體相互作用時對生物體的適應性和耐受性。良好的生物相容性意味著納米纖維與周圍組織或細胞之間的相互作用是可接受的，不會引起明顯的炎癥、免疫反應或毒性效應。為了提高納米纖維的生物相容性，可以選擇合適的可降解材料，并通過調控纖維的物理化學特性和表面修飾等方式來實現。

由于靜電紡絲納米纖維具有以上特征使其在生物醫學應用中具備了顯著優勢。其生物可降解性保證了納米纖維在完成功能后能夠逐漸降解，避免了二次手術或植入物的取出。同時，優良的生物相容性使得納米纖維與周圍組織或細胞之間能夠良好地相互作用，有利于生物修復和再生過程的進行。總之，靜電紡絲納米纖維的生物可降解性和生物相容性是實現其在生物醫學和組織工程應用中安全有效的重要性能。

二、靜電紡絲技術在生物醫學中的應用

1. 靜電紡絲技術在組織工程的應用

靜電紡絲技術可以制備具有納米纖維結構的支架，用于組織工程中的細胞培養和組織再生。比如在骨組織中，這些支架可以提供類似于骨骼結構的微環境，為骨細胞的黏附、增殖和分化提供支持。其具有高比表面積和多孔結構，有助于細胞的生長和新骨組織的形成，促進骨折愈合和骨缺損的修復。納米纖維支架提供了類似于骨骼基質的表面，促進骨細胞的附著和增殖［14-15］。靜電紡絲納米纖維因其具有大的孔隙徑、良好的生物相容性和可降解性，有助于清除皮膚傷口部位的滲出物，控制水分流失，促進氧氣在損傷組織內外的擴散從而促進皮膚傷口的愈合，是皮膚組織工程的良好支架。有學者利用PCL支架為內皮細胞的黏附和生長提供支持，成功誘導了新血管生成，此外，有研究報道，靜電紡絲技術在神經、心臟、韌帶及聲帶等組織中也已有應用，這些應用有望促進組織修復和再生的發展，為人體組織的功能恢復和疾病治療提供新的解決方案［16］。

2.靜電紡絲技術在藥物傳遞中的應用

靜電紡絲纖維直徑可以從微米至納米級，其高比表面積可以有效促進所承載的化合物分散到周圍介質中，可以用作藥物遞送系統，用于控制藥物的釋放和傳遞。納米纖維具有高比表面積和多孔結構，可以提供大量的藥物載體，并實現對藥物釋放速率和劑量的調控。與此同時，納米纖維膜結構與細胞外基質結構相似，極大地提高了材料生物相容性，使其對生物納米材料和藥物具有更加穩定負載作用［17-21］。納米纖維作為藥物傳遞系統可以增加部分活性藥物成分的溶解性和滲透性，提高治療效果，減少毒性作用。同時納米纖維膜可控制藥物釋放速率，與傳統給藥方式相比，避免頻繁給藥的缺點［22］。例如口腔潰瘍的藥物治療，高壓靜電紡絲制備的納米纖維貼片，可局部黏附在潰瘍表面，保護傷口，通過控制所攜載的多種藥物的釋放速率，延長藥物的作用時間，減少給藥頻次并減輕疼痛［23-24］。

3.靜電紡絲技術在創面愈合中的應用

靜電紡絲納米纖維支架在創面愈合中具有重要作用。納米纖維支架能夠提供細胞黏附表面，促進上皮細胞和其他細胞的遷移和增殖，加速創面的愈合過程。此外，納米纖維支架還能夠保持創面濕潤，形成適宜的微環境，促進創面愈合和再生［4， 25］。

綜上所述，靜電紡絲技術在組織工程、藥物傳遞和創面愈合等方面具有重要的應用潛力。通過不斷的研究和技術改進，靜電紡絲技術有望為生物醫學領域帶來更多創新解決方案，促進人類健康和醫學進展。

三、靜電紡絲技術在眼科中應用

靜電紡絲納米纖維為細胞再生提供了類似于基質的結構，有研究表明，制造納米纖維能克服低生物利用度和眼組織相容性的問題。因此，納米纖維在眼部給藥和組織工程方面有巨大潛力［26］。

1.靜電紡絲技術在眼表疾病的應用

人的眼睛是負責視覺的重要感覺器官，故眼部疾病對生活質量有顯著影響。由于特殊的血眼屏障結構存在，全身給藥只有1%～2%藥物能到達眼部組織。局部給藥是眼科疾病治療中的常用方式，這種給藥方式可以通過延長藥物與角膜表面接觸時間來提高療效［27-28］。目前在臨床中，角膜炎、角膜潰瘍、慢性結膜炎的患者逐日增多，由于局部給藥周期長、頻次高，大多數患者無法完成完整治療周期，導致藥物有效濃度無法維持從而病情反復或惡化。故開發新型給藥系統，降低臨床給藥頻率，提高患者依從性尤為重要。我們將生物可降解的載藥納米纖維作為眼內植入物固定在結膜囊內，發現眼表無明顯炎癥或發紅跡象，并且藥物在角膜表面停留時間增加，延長了抗微生物活性，提高了眼內生物利用度［29］。與傳統滴眼液相比，納米纖維載藥系統可實現藥物控釋，有希望降低臨床給藥頻率［30］。同時藥物與角膜接觸面大小很重要，靜電紡絲制作納米纖維過程中可以調控纖維的彎曲，與眼表達到最貼合狀態進行實現藥物的最佳分布［31］。

羊膜移植常用于藥物保守治療效果欠佳的角膜潰瘍及角膜術后傷口輔料，但對于供體要求及組織的生物學差異導致疾病治療困難。靜電紡絲技術可制備納米纖維支架用于眼表組織（如結膜和角膜上皮）的修復和再生。這些支架可以模擬眼表組織的微環境，提供細胞黏附和增殖的支持。通過定向排列纖維和控制支架的孔隙結構，可以促進上皮細胞的遷移和修復，有助于眼表組織的功能恢復，已有研究采用靜電紡絲支架作為角膜傷口輔料取得了良好的治療效果［32］。

2.靜電紡絲技術在角膜移植中的應用

角膜是眼睛表面的透明組織，當其發生損傷或疾病時，可能需要進行角膜移植，但角膜移植中大多數采用異體移植，這種方法缺少合適的供體并受限于宿主組織的排斥反應，因此需要找到更有效的方法替代。靜電紡絲技術可以制備具有類似角膜基質結構的納米纖維支架，用于角膜細胞的定植和角膜再生。有研究顯示膠原蛋白制成支架可用于替代和再生角膜基質，但它們的機械強度往往較差，不足以維持正常的角膜表型［33］。靜電紡絲技術制備納米纖維支架簡單、通用，能夠制造具有不同物理性能的多孔纖維支架，并在制作過程中對纖維直徑、排列結構、孔隙率和機械性能進行控制，同時纖維直徑和孔徑的差異可能會影響細胞生長及其他生物活性，對于角膜基質再生研究具有重大意義［34-35］。靜電紡絲納米纖維支架可以提供角膜干細胞黏附、生長和定向排列所需的微環境，促進角膜細胞的重建和角膜組織的修復。同時也允許分泌因子從支架中自由擴散，可以通過改變高聚物含量來改變人工角膜的機械性能及生物活性［36-37］。開發具有良好功能人工角膜為角膜疾病提供更多治療途徑，新型材料的廣泛使用與推廣也可減輕患者經濟負擔。

3. 靜電紡絲技術在青光眼中的應用

青光眼是不可逆性致盲眼病，常用的降眼壓方式為局部滴注眼藥水，這種劑型作用部位停留時間短、藥物生物利用度較差，從而給藥頻率增加，患者依從性降低［38］。靜電紡絲生產的納米纖維薄膜有多孔性結構，可以封裝多種藥物，在角膜上形成穩定的跨膜藥物濃度。通過靜電紡絲制備載有降眼壓藥的凝膠納米纖維薄膜，用于眼部輸送，與傳統滴眼液相比，不僅具有更好的體外通透性和更高的藥物封裝率，同時藥物在角膜組織中滯留時長增加，使藥物在局部持續釋放，可誘導更早降壓作用及持續24小時降眼壓效果，并減少給藥頻率和提高患者依從性［39-41］。

青光眼濾過術是藥物、激光治療青光眼以外的經典手術方式，但由于傷口過度愈合和纖維化形成常導致手術失敗。濾過道纖維化形成瘢痕，限制房水流出，從而導致術后眼壓控制欠佳［42］。臨床實踐中，絲裂霉素C（MMC）是小梁切除術后減少瘢痕形成的首選藥物，但其有角膜毒性、傷口滲漏、眼內炎等嚴重并發癥［43］。用靜電紡絲法將新型抗瘢痕化藥物與可降解材料兩者結合，可有效減小因材料難降解而產生的不良反應，同時載藥膜片還可通過改變溫度被拉伸變形使其更貼合角膜，調節并控制載藥量的釋放從而提高抗瘢痕化作用，有研究將載藥納米纖維膜片植入鞏膜瓣下觀察兔眼局部組織變化及抗瘢痕化指標，發現可抑制兔眼青光眼纖維化基因表達而防止瘢痕形成［44］。青光眼引流物植入是難治性青光眼常用手術方式，但引流管暴露、結膜糜爛、角膜內皮失代償和眼內炎等仍是術后常見并發癥，故最適的植入物需具備良好生物相容性、可降解、抗纖維化等特征。現研究利用靜電紡絲從各種優勢材料提取融合成新型納米纖維材料，已將無毒且生物相容性良好的復合聚偏乙烯（PVDF）制備成引流植入物，降低了局部組織纖維化并達到了減低眼壓的目的［45］。

結合以上所有應用，靜電紡絲載藥緩釋效應可提高藥物作用的有效濃度，我們還可以嘗試多種控制眼壓藥物與納米纖維材料結合，也可以通過改變納米纖維長度、直徑、排列，對纖維支架進行設計，改變其化學、物理、生物和機械性能等，解決具體臨床問題。

4. 靜電紡絲技術在視網膜疾病中的應用

玻璃體視網膜術后的炎癥需要長期使用糖皮質激素類藥物治療，全身應用不良反應大，局部應用患者依從性差、藥物的突釋效應難保證治療效果，故尋找可在玻璃體腔緩慢降解的植入物尤為重要。通過實驗發現，用靜電紡絲法將PCL與地塞米松紡成納米纖維物植入玻璃體腔，地塞米松在玻璃體腔內緩慢釋放，并對視網膜、脈絡膜及眼部其他結構未造成毒性反應［46］。臨床上常用玻璃體藥物注射治療眼底病變，如黃斑水腫、黃斑變性和年齡相關的增殖性糖尿病視網膜病變，但由于藥物有半衰期，需要定期注射，這不僅會增加患者不適，還會引起其他并發癥［47］。靜電紡絲有多孔性，具有封裝多種藥物的優勢，將可降解高分子材料與抗血管內皮生長藥物結合治療老年性黃斑變性，延長了藥物代謝周期，有望減少注藥頻次，提高患者舒適度［48］。視網膜修復及再生仍是現臨床階段的難點，促進視網膜中的細胞再生尤為關鍵，視網膜中的色素上皮細胞（RPE）為光感受器細胞提供支持、營養和循環，現發現靜電紡絲支架可促進視網膜色素上皮細胞正常生長，用相關離子對納米纖維膜修飾后，還可以增強蛋白質黏附，改善RPE附著、緊密連接的形成，增加光感受器外節段吞噬作用，對視網膜再生修復具有重大研究意義［49-50］。綜上所述，靜電紡絲納米纖維膜可促進視網膜細胞生長，對玻璃體腔無炎性及毒性反應，有良好的生物相容性，對視網膜疾病的臨床研究具有重要意義。

四、總結與展望

綜上，靜電紡絲制作的納米纖維膜載藥比傳統給藥具有更多優勢，有希望提高患者依從性、改善患者治療過程中的舒適度，但目前仍需要解決藥物在納米纖維中的穩定性和釋放調控的問題。藥物在納米纖維中的包封效率、釋放速率和穩定性等方面需要進一步優化，以確保藥物在眼部組織中的持續釋放和療效。纖維直徑對于眼科應用至關重要，直徑大小可能會影響到纖維的生物相容性、組織滲透性和藥物釋放等性能。因此，需要進一步改進靜電紡絲技術，以實現更精確的纖維直徑控制。靜電紡絲納米纖維與眼球組織的生物相容性和組織滲透性是重要考慮因素。需要確保納米纖維具備良好的生物相容性，并探索其在眼部組織中的滲透性和可控性。盡管靜電紡絲技術在實驗室環境中已取得了一些突破，但將其應用于實際臨床和商業化產品仍面臨挑戰。需要進一步研究靜電紡絲納米纖維在眼科領域中的長期穩定性、生產規模化和成本效益等方面的問題。此外，還需要進行臨床試驗和監測，以驗證靜電紡絲納米纖維在眼科中的安全性和療效。

盡管靜電紡絲技術在眼科中面臨一些難點和待解決的問題，但其在眼科領域的應用仍具有巨大的潛力。通過持續的研究和技術改進，相信可以克服這些問題，并推動靜電紡絲技術在眼科中的實際應用。未來，靜電紡絲納米纖維有望為眼科藥物傳遞、角膜修復和人工眼部組織工程等領域帶來創新解決方案，為眼科患者提供更安全有效的治療選項。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-05-10）

（本文編輯：鄭巧蘭）