先天性肝纖維化伴Caroli綜合征一例

楊爽?劉亞平?高麗麗?段雪飛

【摘要】 先天性肝纖維化（CHF）伴Caroli綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，臨床及影像學表現無特異性，主要為門靜脈高壓及并發癥等表現，易漏診、誤診。該文報道1例32歲男性體檢發現不明原因肝硬化，經肝穿刺組織病理學檢查及基因檢測確診為Caroli綜合征，該病例提示肝穿刺對于CHF診斷的重要性。

【關鍵詞】 先天性肝纖維化；Caroli綜合征；診斷

Congenital hepatic fibrosis complicated with Caroli’s disease： a case report Yang Shuang， Liu Yaping， Gao Lili， Duan Xuefei. Department of General Medicine， Beijing Ditan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100015， China

Corresponding author， Duan Xuefei， E-mail： duanxuefei@vip.sina.com

【Abstract】 Congenital hepatic fibrosis （CHF） complicated with Caroli’s disease? is a rare autosomal recessive genetic disease with non-specific clinical and imaging manifestations， mainly including portal hypertension and complications， which is likely to be missed and misdiagnosed. In this article， a 32-year-old male patient developed unexplained cirrhosis on physical examination， and he was diagnosed with Caroli’s disease confirmed by histopathological examination of liver puncture and genetic testing. This case suggests the importance of liver puncture for the diagnosis of CHF.

【Key words】 Congenital hepatic fibrosis； Caroli’s disease； Diagnosis

先天性肝纖維化（CHF）伴Caroli綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發病機制尚不明確，目前尚無相關指南針對該病進行系統闡述。本例患者以不明原因肝硬化就診，經多項檢查始終病因不明，最終經肝穿刺組織病理學檢查確診，現報道如下。

病例資料

一、主訴、病史及體格檢查

患者男，32歲。因“發現肝硬化3年余”于2021年11月10日入院。2018年1月患者因鼻出血于當地醫院體檢時行腹部超聲示肝硬化、脾大，自訴轉氨酶正常，總膽紅素30～40 μmol/L，血小板減少（具體不詳），完善檢查示肝炎病毒標志物陰性，自身抗體陰性，腹部CT示肝硬化、脾大，食管下端壁增厚及脾門區軟組織影，肝右葉囊性灶，肝內外膽管擴張，考慮肝硬化，予牛磺熊去氧膽酸、復方鱉甲軟肝片口服治療，未規律復查。2020年10月患者于當地醫院就診，完善檢查轉氨酶正常，膽紅素輕度升高，腹部超聲提示肝硬化、脾大（上下徑20.7 cm，肋間厚6.5 cm）、脾靜脈增寬、脾門區靜脈曲張、肝內膽管及肝總管增寬，考慮肝硬化，予中藥湯劑治療（具體不詳），規律治療1年后停藥。體格檢查：體型偏瘦，皮膚鞏膜未見明顯黃染，肝掌陽性，蜘蛛痣陰性。心、肺查體未見明顯異常。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝臟未觸及，脾臟左肋下5 cm，質韌緣鈍，觸痛陰性，移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。既往史：無慢性乙型肝炎等病史，無酗酒史。家族史：無相關疾病遺傳病史。

二、實驗室及輔助檢查

血常規：紅細胞及血紅蛋白正常，白細胞 3.66×109/L，血小板71×109/L。肝功能：ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶正常，總膽紅素32.2 μmol/L，直接膽紅素11.2 μmol/L，白蛋白 39.0 g/L。腎功能正常。凝血酶原時間 14.8 s，凝血酶原活動度 63%，活化部分凝血活酶時間39.6 s，國際標準化比值1.37，凝血酶時間17.7 s。乙肝表面抗體、e抗體、核心抗體（+），超敏HBV DNA未檢測到。甲、丙、丁、戊型嗜肝病毒均陰性，EB病毒、巨細胞病毒等非嗜肝病毒均陰性。ENA譜（抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗組蛋白抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗Jo-1抗體、抗Sm抗體、抗Scl-70抗體、抗Ro-52抗體、抗PM-Scl抗體、抗增殖性細胞核抗原抗體、抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗線粒體M2亞型抗體、抗雙鏈DNA抗體）、自身免疫肝病（抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗胃壁細胞抗體、抗心肌細胞抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗著絲點抗體、抗核抗體、抗骨骼肌抗體）、自身免疫肝譜（抗可溶性肝抗原抗體、抗肝細胞漿抗體、抗肝腎微粒體抗體亞型1、抗線粒體M2亞型IgG抗體、抗線粒體M2融合蛋白BPO抗體、抗可溶性磷酸化核蛋白抗體、抗中性粒細胞白血病抗原抗體、抗核孔膜蛋白抗體）均陰性。體液免疫（IgG、IgM、IgA）、IgG4正常。血清鐵、銅藍蛋白正常。腹部超聲示肝硬化，脾大，脾靜脈增寬，肝內多發低回聲，肝內外膽管增寬，膽囊增大，壁毛糙。超聲肝臟彈性（Fibroscan方法）示硬度值20.2 kPa，

CAP值278 dB/m。門脈血管超聲示門脈高壓血流改變，門脈主干及分支纖細，不除外門脈海綿樣變。腹部增強MRI（圖1A～E）示肝硬化、脾大、食管下端靜脈曲張、脾腎分流；肝臟一過性強化灶及灌注異常，肝臟炎性改變？肝內外膽管不均勻擴張，肝右葉膽管結石？膽囊增大；肝囊腫、左腎囊腫；肝門區及腹膜后腫大淋巴結。磁共振胰膽管成像（MRCP）（圖1F）示肝內外膽管不均勻擴張，硬化性膽管炎？肝右葉膽管及肝總管內結石可能；膽囊增大；肝硬化，脾大；肝右葉囊腫可能性大；肝門區及腹膜后腫大淋巴結。胃鏡（圖2）示輕度食管胃靜脈曲張，膽汁反流性胃炎。腸鏡未見明顯異常。

三、診療經過及隨診情況

本例患者入院初步診斷為肝硬化、脾功能亢進、脾大。經輔助檢查始終病因未明，故2021年11月11日行肝臟穿刺活檢（活組織檢查），病理結果顯示：肝板排列欠整，可見粗大纖維間隔，肝小葉炎癥輕微，匯管區可見膽管板畸形，與周圍較寬大的纖維間隔相連，間隔內可見致密纖維組織，大量小膽管明顯增生、迂曲、管腔不規則，部分膽管輕度擴張，管腔內可見膽汁淤積，膽管周圍見可見較明顯的厚壁血管，門靜脈分支閉塞或呈裂隙狀（圖3）。免疫組織化學：CD10（+），CD38（+，少量），CK19（+），CK7（+），HBsAg（-），Mum-1（+，少量），HBcAg（-），Pre-S1（-）。病理診斷為肝臟纖維囊性疾病，形態學考慮Caroli綜合征。進一步行基因檢測（測序峰圖見圖4），根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南解讀分析：該患者PKHD1基因存在excon54 c.C8518T p.R2840C和excon24 c.T2507C p.V836A兩處疑似致病性變異。

綜上，CHF伴Caroli綜合征診斷明確。予保肝對癥治療，好轉后出院，囑患者少渣飲食，定期復查血常規、肝功能、腎功能、腹部超聲等，關注門脈高壓并發癥情況，不適及時隨診。截至投稿日，隨訪1年余，患者肝功較前無明顯改變，未發生消化道出血等嚴重并發癥。

討 論

CHF是一種與PKHD1基因有關的遺傳病，1961年Kerr等［1］首次命名并描述了CHF的各種臨床表現，包括肝脾腫大、嘔血和黑便，患者多因不明原因肝脾腫大或消化道出血首診［2］。該病患病率大約在1/20 000～1/40 000。該病很少以單個實體出現，通常伴隨著由常染色體隱性遺傳多囊腎疾病等各種基因突變引起的多種疾病［3］。

該患者以肝硬化為首發癥狀，病因不明。肝硬化常見病因可有：①病毒性肝炎肝硬化，該患者入院乙肝表面抗原、丙肝抗體均為陰性，同時無慢性病毒性肝炎病史，暫不考慮；②酒精性肝硬化，該患者既往無大量飲酒史，暫不考慮；③非酒精性脂肪性肝硬化，該患者體型消瘦，BMI正常，血膽固醇、甘油三酯正常，入院超聲、CT均未提示脂肪肝，暫不考慮；④藥物性肝損傷，該患者既往無特殊服藥史，暫不考慮；⑤自身免疫性肝病，該患者入院ENA譜、自身免疫肝病、自免肝譜均為陰性，肝功能提示γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶正常，暫不考慮；⑥血吸蟲性肝硬化，該患者既往無疫區及血吸蟲感染史，暫不考慮；⑦充血性肝硬化，該患者既往無心臟相關病史，暫不考慮；⑧遺傳代謝性肝病，該患者入院鐵代謝、銅代謝正常，暫不考慮血色病、肝豆狀核變性［4］。患者始終病因不明，故進一步病理活檢、PKHD1基因檢測，最終診斷為CHF伴Caroli綜合征。

CHF特征性的病理特點為：①纖維間隔可見膽管板發育畸形；②肝小葉完整的情況下匯管區極度纖維化；③肝細胞排列大致正常，肝小葉通常炎癥輕微［5］。本例病理結果存在特征性①②③病理特點，支持該病診斷。

根據其臨床表現，CHF 可分為4種：①門靜脈高壓型，以上消化道出血、腹水、脾大、脾功能亢進、側支循環開放等為主要表現，其中食道胃底靜脈側支循環破裂出血最為兇險，可能有致命風險；②膽管炎型，表現為膽汁淤積等；③門靜脈高壓與膽管炎混合型，具有兩者共同特征；④隱匿型，無門靜脈高壓和膽管炎的臨床表現，診斷需通過肝穿刺病理活檢［6］。本例以肝硬化為首發癥狀，入院肝功能提示存在膽汁淤積，腹部MRI提示肝硬化、脾大、食管下端靜脈曲張，故判斷本例為門靜脈高壓與膽管炎混合型。

Caroli病（又稱先天性交通性海綿狀肝內膽管擴張癥）是一種罕見的先天性膽道發育異常性疾病，由法國胃腸病學家Caroli博士在1958年首先描述［7］。其發病率極低，文獻報道其發病率約為1/1 000 000［7］。其分為兩種類型：①Ⅰ型即單純型Caroli病，以膽管炎反復發作及無門靜脈周圍纖維化為特征，常伴有腎囊性病變或髓質海綿腎；②Ⅱ型即Caroli綜合征，以肝內膽管擴張和門靜脈周圍纖維化為特征，常伴有CHF，臨床表現為門靜脈高壓癥，肝功能基本正常［9-10］。本例病理結果示肝臟纖維囊性疾病，CHF伴Caroli綜合征，結合輔助檢查本例為Ⅱ型Caroli綜合征。

目前臨床上尚無有效手段阻斷或逆轉CHF患者肝纖維化進展，現階段其治療主要是針對并發癥的管理，如脾切除術、頸靜脈肝內門體分流術、食管胃底賁門周圍血管離斷術、肝移植等。肝移植可降低病死率，是CHF最佳的治療方法。CHF預后較良好，但若出現嚴重影響患者生活質量的門脈高壓并發癥及感染，建議行肝移植治療［11］。

綜上所述，肝病理活檢是診斷CHF伴Caroli綜合征的金標準，基因檢測可進一步支持。臨床上對于原因不明肝硬化且出現門靜脈高壓與肝功能異常不一致的情況要考慮到CHF，并進一步肝穿刺明確診斷，該病目前尚無根治方法，肝移植可能是最佳的治療方法。

參 考 文 獻

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［4］ 馬騰飛， 華赟鵬， 李巧， 等. miR-200c促進肝星狀細胞活化誘導肝纖維化的機制. 中山大學學報（醫學科學版）， 2016， 37（4）： 497-501.

［5］ 陳林， 趙良智， 蔡艷俊， 等. 先天性肝纖維化致肝功能衰竭行肝移植術1例報告及文獻復習. 吉林大學學報（醫學版）， 2020， 46（1）： 159-163， 211.

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［10］ 吳欣， 吳孟晉， 羅生強， 等. Caroli病Ⅰ、Ⅱ型的臨床特征——78例分析. 胃腸病學， 2016， 21（7）： 424-428.

［11］ 張丹， 洪金鵬， 陳嘉嶼. 先天性肝纖維化1例報告. 臨床肝膽病雜志， 2020， 36（8）： 1819-1821.

（收稿日期：2023-04-24）

（本文編輯：楊江瑜）