不同挽救治療方式對根治性放療后局部復發食管鱗癌患者的生存影響*

袁芳蕓 喬慧 侯小明 代環宇

(蘭州大學第一醫院腫瘤科,甘肅 蘭州 730000)

受確診時分期晚、高齡、腫瘤位置、基礎疾病和患者意愿等因素影響,大部分食管鱗癌患者會選擇根治性放化療[1]。然而,即使經過規范、標準的放化療,食管鱗癌患者的生存預后仍不樂觀,超過半數患者會在初始治療后2年內出現治療失敗,而5年生存率僅約30%[2]。腫瘤局部區域復發是食管癌放療失敗的主要原因之一,是影響患者長期生存的重要因素[3-4]。長期以來,提高放療后局部區域復發食管鱗癌患者的生存率和降低治療并發癥是臨床醫生面臨的嚴峻挑戰。挽救性手術已被眾多研究證實是可行且有效的,經歷挽救性手術的局部復發食管鱗癌患者5年生存率可達35%,但也面臨著較高的手術并發率,影響生活質量,甚至危及生命[5-6]。一項薈萃分析顯示,接受挽救性放療患者總生存率略低于接受挽救性手術者,但同時挽救性手術患者的生存優勢可能是由于手術醫生對患者的高選擇性造成的[7],這使得挽救性手術與挽救性放療的優劣更加難以區分。鑒于此,本研究通過回顧性收集我院放療后局部區域復發食管癌接受挽救性治療的病例,再次分析接受挽救性放療患者的生存獲益是否與接受挽救性手術患者相當,并探索不同治療模式下患者分布差異的原因。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 回顧性收集2012年6月—2016年10月在我院住院治療的食管鱗癌患者,納入排除標準:①初治診斷為食管鱗狀細胞癌,并行根治性放療或放化療。②根治性放(化)療結束后未再行其它形式的抗腫瘤治療。③經病理學、影像學或胃鏡檢查證實為食管癌原發灶復發伴或不伴局部淋巴結轉移復發,或僅為局部淋巴結轉移復發(局部淋巴結僅指鎖骨上窩、縱膈、食管旁、賁門旁淋巴結)。④復發間隔時間>6個月。⑤美國東部腫瘤協作組體能狀態(ECOG)評分0～2分,心、肝、腎、肺、骨髓造血功能良好。⑥有器官或遠處組織轉移者、合并其他腫瘤者、信息不全者被排除?？偣?24例根治性放化療后局部復發食管鱗癌患者被納入本研究。

1.2 初始治療 初始治療中,二維放療、三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)和調強放療(Intensity-modulated radiation therapy,IMRT)作為一種根治性放療方式被用于這124例患者,中位放療劑量56 Gy(50.4～66 Gy)。大多數患者(97/124)經歷了順鉑聯合紫杉醇或氟尿嘧啶在內的1～6周期同步或序貫化療。27例患者僅接受根治性放療。治療結束后,胃鏡、食管鋇餐造影、增強CT或超聲內鏡被用于評估療效,所有患者在初始治療后療效評估均達到完全緩解或部分緩解。復發間隔時間(Recurrence-free survival,RFS)定義為從初始治療結束后第一次療效評估為完全緩解或部分緩解開始到確診為局部復發之間的時間。

1.3 復發后治療和隨訪 挽救性放療采用3D-CRT或IMRT,放療分割方式為1.8～2.0 Gy/次,5次/周,再程放療劑量為45～60 Gy(中位放療劑量56 Gy)。CT可見腫瘤病灶勾畫為GTV(大體腫瘤體積),GTV各方向外擴1.0～2.0 cm設為 CTV(計劃靶體積),CTV各方向外擴0.5 cm設為PTV,未預防性照射淋巴引流區。正常組織或器官的劑量限制:雙肺V20≤25%,脊髓Dmax<20 Gy,心臟平均受輻射劑量≤30 Gy。挽救性手術采用Ivor-Lewis手術或Mckeown手術。化療方案包括含鉑類、紫杉類或氟尿嘧啶類在內的單藥或雙藥方案。診療方案均詳細告知患者,所有患者均簽署了知情同意書。挽救性治療結束后的前2年,每3～4個月進行一次評估,治療結束2年后每年進行1～2次評估,評估手段包括內窺鏡、腫瘤標記物、食管鋇餐、增強CT或超聲內鏡。從挽救性治療開始的第一天到患者死亡或最后一次隨訪計算總生存時間(Overall survival,OS),從挽救性治療開始的第一天至患者再次出現疾病局部進展計算局部控制時間。參照實體瘤療效評價標準(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)進行療效評估,參照不良事件通用術語標準(Common terminology criteria for adverse events,CTCAE v4.0)對患者的治療毒性進行分級。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。偏態分布的計量資料用中位數(四分位間距)描述,計數資料以頻數(n)和百分比(%)描述。利用非參數檢驗(Mann-Whitney U檢驗)或卡方檢驗對兩個治療組中的連續資料或分類資料進行比較。采用Kaplan-Meier法計算生存率,并用Log-rank法計算生存曲線的差異。采用Cox回歸模型進行單變量和多變量分析,并評估風險比(Hazard ratios,HR)和95%置信區間(95% confidence interval,95%CI),將單變量分析有意義的因素納入多變量分析。設定雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 根據接受挽救性治療方式的不同,61例患者被分入挽救性放療組(Salvage radiotherapy group,SR group),其中11例患者在初治時僅行放療,63例患者被分入挽救性手術組(Salvage surgery group,SS group),其中16例患者在初治時僅行放療。挽救性手術組,53例為R0切除,10例為R1切除。挽救性放療組有12例患者僅出現局部淋巴結轉移復發。高齡患者(>65歲)和RFS>12月的患者在挽救性放療組中所占比例較高。整個隊列中位隨訪時間為17個月(1～92個月),截至隨訪結束,挽救性手術組有3名患者存活,挽救性放療組有兩例 患者存活。見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料分布[n(×10-2)]

2.2 生存情況 挽救性手術組和挽救性放療組的1、3、5年生存率分別是57.1%,23.8%,9.5%和52.5%,14.8%,4.9%,中位總生存時間分別是15個月(95%CI:8.334～21.666月)和13個月(95%CI:9.178～16.822月),差異無統計學意義(P=0.121),見圖1A。兩組患者的1、3、5年局部控制率分別是46.0%、15.9%、4.8%(挽救性手術組)和23.0%、8.2%、1.6%(挽救性放療組),挽救性手術組患者有更好的局部控制率(P=0.027),見圖1B。挽救性手術組有10例患者為非R0切除,其預后遠差于R0切除者,見圖2。

圖1 兩組患者的生存曲線(A)和局部控制率曲線(B)

圖2 挽救性手術組R0切除與非R0切除患者生存曲線

2.3 COX回歸分析 COX回歸單因素分析顯示復發N分期、復發間隔時間(RFS≦24月,RFS>24月)是影響患者生存的因素。多因素分析顯示復發間隔時間(RFS≦24月,RFS>24月)是影響患者預后的獨立危險因素。見表2。

表2 局部復發食管鱗癌患者挽救性治療后的COX回歸分析

2.4 不良反應 兩組患者均常見的并發癥是消化道反應和血液學毒性,挽救性手術組可能是因化療藥物毒性導致,挽救性放療組可能是因放療和化療共同所致。消化道反應包括惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、腹瀉,挽救性手術組和挽救性放療組的發生率分別是31.7%,54.1%;血液學毒性包括白細胞、血小板或/和血紅蛋白降低,挽救性手術組和挽救性放療組的發生率分別是39.7%和88.5%。放射性食管炎是挽救性放療組次常見并發癥,發生率為80.3%。整個隊列中出現的與死亡相關嚴重毒性包括吸入性肺炎、吻合口瘺、食管氣管瘺/食管瘺/穿孔、出血,挽救性手術組和挽救性放療組分別有18例、7例。挽救性手術組2例在術后2月、4月因出現吸入性肺炎而死亡,吻合口瘺、食管氣管瘺和出血的發生率分別14.3%、6.3%、4.8%。挽救性放療組的嚴重毒性包括食管瘺/穿孔、食管狹窄和出血,發生率分別為8.2%、6.6%和3.3%,其中食管狹窄行經口介入球囊擴張術后可獲得明顯緩解。見表3。

表3 局部復發食管鱗癌患者接受不同挽救性治療后的毒性分布[n(×10-2)]

3 討論

原發灶復發與局部區域淋巴結轉移是最常見的食管癌治療失敗原因[8-9]。一旦出現局部失敗,患者的預后十分不樂觀,若未行積極挽救性治療,多數患者會在一年內病逝[10-11]。本研究中,76例(61.3%)患者在初始治療結束后2年內出現局部區域失敗,整個隊列中位RFS是17.5月(7～201個月),與既往研究一致[12-13]。挽救性手術相比挽救性放療能提供更好的局部控制率,但在患者的長期生存方面,兩者療效并無差異。復發間隔時間(RFS≤24月,RFS>24月)是影響局部復發食管鱗癌患者接受挽救性治療的獨立預后因素。

原發腫瘤的良好控制對提高食管鱗癌的治療效果十分重要[13-14]。本研究中,相比于挽救性放療組,挽救性手術組有更好的1、3、5年局部控制率,但OS并無差異。分析其原因,一方面可能與挽救性手術組術后有更高的致死性嚴重并發癥有關,導致較高的局部控制率無法轉化為OS獲益,既往研究同樣指出接受挽救性手術者有較高術后并發癥及手術相關死亡率[6,15-16]。另一方面可能與當前研究中挽救性放療組接受較高的再程放療劑量有關,Wu等[17]的研究指出,局部復發食管鱗癌接受較高的再程放療劑量(55～60 Gy)更有利于患者獲得長期生存。有研究報道接受挽救性手術治療的局部區域復發食管鱗癌患者1、3、5年生存率約48%、20%、7%,中位生存期為11.5個月[18],低于本研究挽救性手術組的結果,其原因可能與手術患者的篩選或圍手術期術中操作、術后護理有關。既往文獻與本研究均顯示,未達R0切除患者的生存預后十分不樂觀[18-20]。當前研究中,年齡≤65歲和RFS≤24月的患者在挽救性手術組較多,這可能與高齡患者心肺功能和體質較差,不能耐受手術,以及復發間隔時間較短者,危及器官劑量限制更嚴格導致不能行再程放療有關。鑒于此,對于體力狀況佳、復發間隔時間較短者,挽救性手術可能較好,但要十分謹慎選擇手術患者,避免出現非R0切除,并注意預防手術相關嚴重并發癥的發生。

近期一項薈萃分析顯示,接受挽救性放療的食管鱗癌患者1、3、5年生存率分別約52.3%～67.7%、15.0%～28.2%和6.7%～18.1%[21],稍高于本研究的結果,這可能與本研究聯合化療患者所占比例較低有關。Jingu等[22]報道了29例(29/33,87.9%)局部復發食管癌患者接受挽救性同步放化療后,3年局部控制率達21%,顯著高于當前研究結果。雖然本研究多因素分析并未顯示聯合化療是患者的預后影響因素,但多篇文獻均報道聯合化療有助于消滅腫瘤微轉移灶和提高癌細胞放射敏感性,增加患者生存獲益,尤其是當挽救性放療劑量低于55 Gy時[17, 23]。因此,對于能耐受化療的患者,推薦再程放療聯合化療。近期一項研究顯示,接受挽救性手術的局部復發食管鱗癌患者,復發間隔時間超過1年者較不足1年者有更好的預后[24]。當前研究中,整個隊列的COX多因素分析顯示復發間隔時間(RFS≤24月,RFS>24月)是獨立的預后因素,RFS>24月的患者在接受積極的挽救性治療后有更好的OS。對于復發間隔時間較長者,尤其是超過兩年者,可根據患者情況選擇行挽救性手術或放化療。

本研究中,挽救性手術組治療相關嚴重毒性,如食管瘺、吻合口瘺、出血等,發生率高于挽救性放療組,與既往文獻報道相似[7,25]。兩組患者均常見的不良反應是消化道反應和血液學毒性,挽救性放療組的發生率高于手術組,考慮為放療與化療藥物的毒性疊加所致。挽救性放療組另一個常見的不良反應是放射性食管炎,發生率為80.3%,高于既往文獻報道的32.3%～68.7%發生率[7,17],其原因考慮與當前研究中患者接受了較高的再程放療劑量有關。上述常見不良反應均以1～2級多見,經積極對癥治療后癥狀可得到明顯緩解。從上述不良反應發生情況來看,挽救性放療不僅具有更低的治療相關嚴重毒性,常見不良反應也更易于管理。

4 結論

對于根治性放化療后局部區域復發食管鱗癌患者而言,無論接受挽救性手術還是挽救性放療,患者均能從中獲得相似的長期生存,尤其是復發間隔時間>24月的患者,聯合化療或給予較高的再程放療劑量(不超過60 Gy),可能會增加患者生存獲益。鑒于挽救性手術有較高的治療相關嚴重毒性以及非R0切除患者預后極差,手術患者需經仔細篩選。