喉神經內分泌癌的研究進展*

余冉 綜述 劉世喜 審校

(四川大學華西醫院耳鼻咽喉頭頸外科, 四川 成都 610041)

神經內分泌癌是一種來自肽能神經元和神經內分泌物細胞的異質性腫瘤。前者即副神經節瘤;后者可出現于身體許多器官和組織,好發于胃消化道、胰腺、肺和胸腺。本文主要探討上皮來源的喉神經系統內分泌癌。原發性喉神經系統內分泌癌十分少見,約占所有喉惡性腫瘤的0.5%,常見于聲門上區[1]。由于喉癌中絕大多數病例為常規鱗狀細胞癌。因此,喉癌診斷治療的臨床指南來源于與鱗狀細胞癌治療相關的研究。在喉部非鱗狀細胞癌中,神經內分泌癌的發病率居于首位,近幾十年來,神經內分泌癌在喉中的發生率也在不斷增加,因此其具有相當的科研價值和臨床重要性。世界衛生組織頭頸腫瘤分類(2017年)[2]將頭頸部神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine tumors,NET)分為高分化神經內分泌癌(Well-differentiated neuroendocrine carcinoma,WDNEC)、中分化神經內分泌癌(Moderately differentiated neuroendocrine carcinoma,MDNEC)及低分化神經內分泌癌(Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma,PDNEC),其中低分化神經內分泌癌又分為小細胞神經內分泌癌(Small cell neuroendocrine carcinoma,SmCNEC)和大細胞神經內分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)。本文將據此分類展開討論。

1 喉高分化神經內分泌癌

1.1 臨床特點 喉高分化神經內分泌癌,即既往分類中的類癌(Carcinoid tumour)(典型類癌),是喉神經內分泌癌最罕見的類型。在vAn等[1]對有關喉神經內分泌癌的英文文獻進行的薈萃分析中,高分化神經內分泌癌約占所有喉神經內分泌癌總數的5.27%。高分化神經內分泌癌在男性患者中的發病率約54%,略高于女性患者,常見于中老年(年齡范圍為43～72歲)。大多數患者(75%)有大量吸煙史。大約95%的喉高分化神經內分泌癌發生在喉部聲門上區,83%的病例在就診時腫瘤分期表現為Ⅰ期,8%為Ⅱ期,8%為Ⅲ期[2]。喉高分化神經內分泌癌癥狀與其他喉癌相似,即聲音嘶啞、吞咽困難、咽痛、咽部異物感等[3]。其最常起源于聲門上區,尤其是杓狀軟骨或杓會厭皺襞[3]。其與其他聲門上區的腫瘤相比,其很少出現淋巴結轉移,但也有病例報道了在長期隨訪過程中發生的遠處轉移[4]。

1.2 病理診斷 喉高分化神經內分泌癌宏觀上表現為息肉樣腫物或固定的粘膜下結節[3],呈棕白色,直徑幾毫米至3厘米不等。組織學上,典型的類癌生長在小到中等大小的粘膜下巢穴中,具有小到中等大小的細胞小梁,具有中等數量的淡嗜酸性、嗜中性至顆粒狀(“鹽和胡椒”樣)細胞質[5],圓而規則的細胞核,核仁不明顯或缺失。腫瘤細胞缺乏多形性,幾乎無壞死,有絲分裂極不活躍,每2 mm2或10 HPF<2個[4]。除了形態學的觀察,免疫組化也十分重要。由于腫瘤來源于上皮,故AE1/AE3和CAM5.2始終呈強陽性,通常表達EMA(上皮膜抗原)和CEA(癌胚抗原)。此外,CK7、CK20和TTF-1(甲狀腺轉錄因子1)也可能表現出一定的陽性[6]。但是上訴標志物對判斷神經內分泌腫瘤的分化均無特異性,因此通常會使用SYN(突觸素)、CGA(嗜鉻素A)、CD56和NSE(神經元特異性烯醇化酶)等神經內分泌標志物來明確診斷[6]。分化好則神經內分泌標志物表達強,分化差則表達弱或不表達。其他神經內分泌相關肽(即5-羥色胺和生長抑素)的表達也有報道[7]。

1.3 鑒別診斷 高分化神經內分泌癌的主要鑒別診斷是喉副神經節瘤。與高分化神經內分泌癌臨床表現相似,后者表現為聲門上區喉粘膜下腫物,可能起源于喉上副神經節,其組織學表現與其他部位的副神經節瘤相似[8]。兩者的鑒別主要靠免疫組化,喉副神經節瘤通常上皮標志物缺乏免疫反應性以及S100蛋白陽性[3,9]。雖然有個案報道了角蛋白陽性的副神經節瘤,但是最近有研究證明,GATA3在神經內分泌癌中缺少表達,可成為副神經節瘤的可靠標志物[10]。

1.4 治療 高分化神經內分泌癌的治療主要是手術切除,支撐喉鏡下二氧化碳(CO2)激光手術在某些病例中是一種很好的選擇,因為它能最大程度保留喉的功能。聲門上部分喉切除術,是其首選治療方法[10]。鑒于淋巴結轉移率很低,因此不需要進行頸清掃[1]。除了手術治療,也有部分患者采用放射治療作為單一療法或輔助手術治療[1]。但也有報道稱化療和放療對治療沒有任何益處[11]。盡管此類癌癥的侵襲性較低,但高達35%的病例可局部、區域或遠端復發[1]。對于此類患者,可能全身治療是其唯一的選擇。雖然找不到喉部高分化神經內分泌癌全身治療的研究,但是已有在肺部及消化系統高分化神經內分泌癌的系統治療的研究。在對31例接受替莫唑胺單藥治療的轉移性肺神經內分泌癌患者的回顧性研究中,14%的患者出現部分反應,52%的患者病情穩定[12]。另一項對轉移性高分化和中分化肺神經內分癌患者的回顧性研究比較了奧沙利鉑加吉西他濱與5-氟尿嘧啶,發現兩種方案的中位無進展生存期(PFS)為15個月,中位總生存期(OS)為34個月,兩種方案之間無顯著差異[13]。因此,涉及替莫唑胺和奧沙利鉑的化療方案被建議作為高分化肺神經內分癌的治療選擇。在胃腸道神經內分泌癌中,與安慰劑相比,靶向治療,特別是蘭瑞肽和依維莫司,已證明無進展生存期(PFS)延長[14-15]。這些全身治療有待在喉高分化神經內分泌癌中探索。

1.5 預后 由于喉高分化神經內分癌腫瘤的罕見性和分類標準的不斷變化,關于其長期行為的數據價值有限。喉高分化神經內分癌腫瘤表現為低度惡性,區域淋巴結和遠處轉移的風險很低,但是高達35%的病例可局部、區域或遠端復發[1]。據報道5年疾病特異性生存率(DSS)為100%,但5年無遠處轉移生存率下降至83.3%[1]。

2 喉中分化神經內分泌癌

2.1 臨床特點 中分化神經內分泌癌即既往分類中的非典型類癌(Atypical carcinoid),是喉部第二常見的原發性神經內分泌癌,占所有喉部神經內分泌癌的37%[1]。發病年齡中位數為63歲(范圍20～83歲)。與喉高分化神經內分泌癌相似,大約93.3%的發生在喉部聲門上區,大多數患者為男性,占約70%,94%的患者有吸煙史。55%的病例在就診時腫瘤分期表現為Ⅰ期,9.9%為Ⅱ期,5.3%為Ⅲ期,29.8%為Ⅳ期[1]。喉中分化神經內分泌癌與高分化神經內分泌癌相比具有侵襲性生物學行為,經常發生局部和遠處轉移。臨床癥狀通常表現為聲音嘶啞、吞咽困難、喉嚨痛、咯血和耳痛,少數患者甚至可能無癥狀[3,16]。喉部中分化神經內分泌癌少有類癌綜合征的報道[3-4]。約50%的病例發生淋巴結轉移,40%～45%的病例發生遠處轉移[1]。這類腫瘤的一個特殊方面是易于引起播散性皮膚或皮下轉移[17]。

2.2 病理診斷 多數腫瘤來源于會厭的杓狀會厭皺襞、杓狀軟骨或喉表面[5],偶爾發生在聲門(4.5%)和聲門下(1.8%)[1,5]。宏觀上腫瘤通常小于4厘米,表現為結節狀、有蒂或息肉樣粘膜下腫塊,上覆粘膜有或無潰瘍[3]。顯微鏡下見腫瘤呈浸潤性,生長方式多種多樣,包括小巢、薄片、索狀或小梁、腺體或這些形態的組合[5]。有絲分裂活性增強,每2 mm2或10 hpf有2～10個有絲分裂和、或壞死[5],具有中等數量的淡嗜酸性、嗜兩性至顆粒細胞質,核不規則,內含有點狀“鹽和胡椒”染色質,核仁突出,腫瘤巢經常表現為中心性“粉刺”型壞死[5]。有時可能出現粘液性變化(粘液類癌)以及梭形細胞(梭形細胞類癌)。同高分化神經內分泌癌一樣,該腫瘤需要使用一組抗體進行診斷,其可能表現出CGA(嗜鉻素A)、NSE(神經元特異性烯醇化酶)、SYN(突觸素)、PGP-9.5、Leu 7、細胞角蛋白、NFP、EMA(上皮膜抗原)、CEA(癌胚抗原)、S-100蛋白、降鈣素、血清素、生長抑素、ACTH、胃泌素、胰高血糖素、GH(生長激素)、α-HCG(人絨毛膜促性腺激素)、間腦啡肽、CGRP(降鈣蛋白基因相關肽)和VIP(血管活性腸肽)的陽性染色,少見TTF-1(甲狀腺轉錄因子1)的局灶性核免疫反應[6-7]。腫瘤細胞質中含有許多圓形和橢圓形的神經分泌顆粒,由于分化較低,故而數量少于高分化神經內分泌癌。

2.3 鑒別診斷 喉中分化神經內分泌癌除了與副神經節瘤(同前所訴)、高分化神經內分泌癌(每2 mm2或10 hpf<2個有絲分裂)、低分化神經內分泌癌(每2 mm2或10 hpf>10個有絲分裂)相鑒別外,還需與甲狀腺髓樣癌相鑒別。除臨床表現、組織學的區別外,最大的鑒別要點在于甲狀腺髓樣癌甲狀腺轉錄因子1常常為陽性[10]。

2.4 治療 由于中分化神經內分泌癌長出現早期頸部轉移,因此治療方式主要是聲門上或全喉切除術以及頸淋巴結清掃術[10-11]。其中,約58%的患者選擇了手術治療,28%的患者選擇了手術聯合放療,只有約5.6%的患者接受了化療[1]。然而就算經過充分的治療,大多數患者(62.5%)仍會出現復發,其中69.4%的患者有遠處轉移[1]。因此,化療仍是一個值得討論的議題。中分化神經內分泌癌在肺部更常見,對于肺部中分化神經內分泌癌化療的使用已有更多的報道。如前所述,涉及替莫唑胺和奧沙利鉑的化療方案已被研究為轉移性肺高分化及中分化神經內分泌癌的合理選擇。基于蘭瑞肽和依維莫司等生長抑素類似物對胃腸神經內分泌癌中的治療可以延長患者的無進展生存期(PFS),也可考慮對喉中分化神經內分泌癌進行靶向治療[14-15],具體方案還待進一步研究。

2.5 預后 中分化神經內分泌癌是侵襲性惡性腫瘤,5年總生存率約為46%[1]。通常導致死亡的是轉移性疾病,而不是局部復發。原發腫瘤的大小與預后直接相關:腫瘤大于1厘米的患者死亡率約為小體積腫瘤患者的兩倍(44%vs23%)[17]。不過由于分類標準的變化,此數據可能并不準確。目前,有許多學者認為:過去發表的文章中診斷的部分中分化神經內分泌癌或“非典型類癌”,若使用當前的診斷標準,將重新分類為大細胞神經內分泌癌[17-19]。

3 小細胞神經內分泌癌

3.1 臨床特點 小細胞神經內分泌癌是最常見的喉原發性神經內分泌癌,占所有喉神經內分泌癌的41%[1]。發病年齡中位數為59歲(年齡為23～91歲)。大多數患者為男性(約占81%),且有吸煙史(約占95%),就診時多表現為IV期疾病(約占67%)。與所有類型的喉神經內分泌癌一樣,聲門上區起源的腫瘤最常見,約占58%[1],但也可以累及聲門及聲門下區。此類腫瘤侵襲性極強、惡性程度高,因此具有很高的淋巴結轉移傾向和非常高的遠處轉移率[20]。臨床表現根據腫瘤累及的區域和疾病的嚴重程度而有所不同:最常見的主訴是聲音嘶啞和頸部腫物[3]。喉小細胞神經內分泌癌可能與副腫瘤綜合征相關:包括抗利尿激素分泌不當綜合征(施瓦茨-巴特綜合征)、伊頓-蘭伯特綜合征(副腫瘤性肌無力綜合征)、庫欣綜合征(ACTH綜合征)[21]。患有副腫瘤綜合征可能提示著預后不良。

3.2 病理診斷 腫瘤宏觀表現為粘膜下病變,通常為表面潰瘍[3]。顯微鏡下腫瘤由形狀各異的小細胞形成,細胞質稀少,細胞核較大,呈深染、卵圓形、圓形或梭形,染色質細膩,核仁不明顯。壞死和核形成明顯,存在典型的擠壓偽影[5]。細胞有絲分裂十分活躍,常見血管、神經周圍和骨骼肌的侵犯。鏡下的診斷標準為:①體積小(通常小于3個小靜止淋巴細胞的直徑)。②細胞質稀少。③細粒染色質,核仁缺失或不明顯。④高有絲分裂率(每2 mm2或10 hpf ≥11)。⑤頻繁壞死[5]。腫瘤細胞內可見密集的神經分泌型顆粒,多位于細胞質的外圍。此腫瘤可能表達嗜鉻素、突觸素、NSE(神經元特異性烯醇化酶)、降鈣素、生長抑素、NFP、PGP-9.5、Leu 7、EMA、細胞角蛋白、CEA、ACTH、蛙皮素、血清素、神經降壓素、胃泌素釋放肽(GRP)、內啡肽、CGRP等[6-7]。此外,TTF-1(甲狀腺轉錄因子1)的表達也可呈陽性[7]。近期有研究證明,胰島素瘤關聯蛋白1(INSM1)在頭頸部不同的神經內分泌腫瘤中,總體靈敏度高達99%,特別是對低分化神經內分泌癌的靈敏度為95.8%[22]。

3.3 鑒別診斷 小細胞神經內分泌癌的鑒別診斷主要是發生在喉部的其他小藍圓細胞腫瘤,如黑色素瘤(melan-A、酪氨酸酶、HMB45、SOX10陽性)、橫紋肌肉瘤(結蛋白陽性)、惡性淋巴瘤、骨外尤因肉瘤或外周神經外胚層腫瘤(分化簇99陽性,但不具特異性)、默克爾細胞癌(角蛋白20陽性)和轉移性腫瘤,如轉移性肺小細胞神經內分泌癌[5]。

3.4 治療 在現已報告的大多數病例中,對于小細胞神經內分泌癌的根治性外科手術(全喉切除術和根治性頸清掃術)多數并不成功[23-27]。由于此類腫瘤侵襲性極強,影像學檢查沒有區域或遠處轉移并不排除微轉移的存在[28],因此小細胞神經內分泌癌可被視為系統性疾病。建議采用類似于用于肺小細胞癌的方案[29],即局部放療和化療相結合的治療方案。正確的診斷和綜合分期對于選擇最合適的治療方法至關重要。適當時可應用PET-CT等影像學檢查判斷疾病分期。放化療與其他治療方法相比,可提高患者5年疾病特異性生存率(31%vs13%,P=0.001)和中位生存率(19個月vs11個月,P=0.02)[29-30]。常用的化療藥物有順鉑、卡鉑、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、甲氨蝶呤和洛莫司汀。除化療外,也可考慮,如免疫抑制治療及靶向治療,在難治性小細胞肺癌的試驗中,單用nivolumab可有10%的客觀緩解率(ORR);與伊普利單抗聯合使用時,隨藥物劑量變化,ORR范圍為19%～23%,而在PD-L1陽性患者中,單用彭布羅利單抗的緩解率為33%[31-32]。

3.5 預后 此類腫瘤的預后很差,臨床病程進展極快[33],據報道,5年疾病特異性生存率(DSS)為19.3%[1],且腫瘤預后與腫瘤大小無關[1]。Pointer等[34]分析美國癌癥數據庫結果顯示此類患者的中位生存期為17個月,而根據Gnepp等的研究,73%的患者死于廣泛轉移,平均生存期僅為9.8個月[28]。

4 大細胞神經內分泌腫瘤

4.1 臨床特點 喉的大細胞神經內分泌腫瘤并不常見,僅占所有喉神經內分泌腫瘤的7%[1]。就診時的中位年齡為60歲(范圍為31～81歲)。大多數患者為男性(70%),吸煙者(91%),就診時多表現為Ⅳ期(70%),13%表現為I期,9%表現為II期疾病,9%呈現為III期疾病[1]。同其他神經內分泌癌一樣,腫瘤多起源于聲門上區(81%)[1]。大細胞神經內分泌癌患者臨床表現通常為聲門上區無痛性腫物[3]。此類腫瘤頸部淋巴結轉移非常常見,臨床上應引起高度重視。大細胞神經內分泌癌與副腫瘤綜合征的相關性見報道鮮少。

4.2 病理診斷 宏觀上,大細胞神經內分泌腫瘤表現為粘膜下無包膜腫塊[3]。從組織病理學角度來看,大細胞神經內分泌癌具有大量嗜酸性細胞質的大型多邊形細胞。盡管小細胞神經內分泌癌的細胞大小通常小于3個淋巴細胞的直徑,然而大細胞神經內分泌癌和小細胞神經內分泌癌之間卻沒有絕對的細胞大小界限。兩者區別的關鍵是核特性。大細胞神經內分泌癌通常具有泡狀或粗糙的“鹽和胡椒”染色質和突出的核仁。這與小細胞神經內分泌癌形成對比,在小細胞神經分泌癌中,核仁不明顯或缺失,染色質呈細顆粒。生長模式顯示出特征性的神經內分泌特征,腫瘤細胞的薄片和巢穴,以及類器官和小梁結構。腫瘤經常表現為壞死和淋巴血管浸潤[5]。顯微鏡下的診斷標準是:①具有神經內分泌形態的腫瘤;類器官巢狀、柵欄狀、花環狀、小梁。②高有絲分裂率:每2 mm2或10 hpf≥11。③壞死。④豐富的細胞質,泡狀核含有粗染色質和突出的核仁。⑤一種或多種神經內分泌標記物的陽性染色[5]。免疫組化顯示,大細胞神經內分泌癌中嗜鉻粒蛋白、突觸素、分化簇-56、神經元特異性烯醇化酶和降鈣素呈陽性。

4.3 鑒別診斷 主要與喉中分化神經內分泌癌和喉基底鱗狀細胞癌相鑒別。中分化神經內分泌癌的臨床表現及組織學特征可與大細胞神經內分泌喉癌相似,但大細胞喉神經內分泌癌的高有絲分裂率(每2 mm2或10 hpf≥11)是主要鑒別點。喉基底鱗狀細胞癌同樣多發生在聲門上區,其鑒別主要依賴分子及免疫組化,其高分子角蛋白(CK5/6和34βE12)和p63呈彌漫性強陽性,SOX10通常為陽性,突觸素、嗜鉻粒蛋白和INSM1通常為陰性[10]。而大細胞神經內分泌癌對則p63表現出弱反應性,CK5/6(高分子量細胞角蛋白)始終呈陰性[10]。

4.4 治療 喉大細胞神經內分泌癌的患者可以采用單獨的手術、單獨的放療和放化療、手術治療組合[1,35]。關于大細胞神經內分泌癌系統治療的大多數數據來自于原發性肺部大細胞神經內分泌癌患者的試驗。在對29例ⅢB、Ⅳ期肺大細胞神經內分泌癌患者進行的前瞻性研究中,鉑、依托泊苷化療致部分反應(PR)為34%,與小細胞神經內分泌癌的反應相當[36]。對128例接受含吉西他濱、多西他賽、紫杉醇或長春瑞濱的鉑類化療的大細胞神經內分泌癌患者的回顧性研究表明,與單藥依托泊苷的6.7個月的中位總生存期(OS)相比更長,為8.5個月(P=0.02)[37]。大細胞神經內分泌癌中靶向治療的研究僅限于肺大細胞神經內分泌癌的病例報告。在進行其他治療后,一例接受培溴利珠單抗治療的患者的無進展生存期(PFS)大于6個月,而另一例接受吉非替尼治療的患者部分反應(PR)的時間至少為5個月[37-38]。

4.5 預后 大細胞神經內分泌癌是一種侵襲性極強的腫瘤。其與小細胞神經內分泌癌具有相似的生物學和臨床特征,預后也與小細胞神經內分泌癌相似,大多數患者都發生了淋巴結轉移和遠處轉移,并在兩年內死亡,5年疾病特異性生存率(DSS)為15.3%[1],這在喉部所有四種組織學神經內分泌腫瘤亞型中最差的。最近的一些研究發現了大細胞神經內分泌癌與人乳頭瘤病毒(HPV)之間的潛在關系,因為高達30%的病例HPV陽性[37-38]。不過,HPV的存在并沒有改變此類腫瘤的極差的預后[38]。

5 小結

喉的神經內分泌癌雖然少見,但是臨床醫生必須充分了解其不同亞型的診斷和治療。所有類型的上皮源性喉神經內分泌腫瘤,包括高分化、中分化、小細胞神經內和大細胞神經內分泌癌,均具有相似的臨床表現、形態學、免疫組織化學等特點。雖有相似之處,但不同亞型的喉神經內分泌癌治療、預后卻大不相同。高分化神經細胞內分泌癌可單純通過局部的腫瘤切除術進行治療。中分化神經細胞內分泌癌對放化療反應不良,最好通過根治性手術切除結合選擇性頸清掃術進行治療。而小細胞神經內分泌癌或大細胞神經內分泌癌癥患者似乎從放化療中獲益最大。

由于喉神經內分泌癌總體發病率低,且分類標準也在不斷變化。本文參考的不同病例,涉及使用不同的診斷標準和治療方式。由于幾乎不可能獲得前瞻性數據,為了得到更準確的結論,需要采用一致的方案進一步進行多中心回顧性研究。