基于真實世界的腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑使用情況分析

孫彥順，王陵，姜詩瑤，楊東，劉青，于莉莉

（1.濰坊醫學院公共衛生學院衛生統計學教研室，山東 濰坊 261053；2.空軍軍醫大學軍事預防醫學系衛生統計學教研室，西安 714600；3.解放軍第九六○醫院信息科，濟南 250031）

隨著惡性腫瘤發病率的升高，腫瘤治療藥物的研發也進展迅速。免疫檢查點抑制劑是腫瘤治療新方法，也推動了腫瘤免疫治療的發展［1］。腫瘤免疫治療中，程序性死亡受體1 （programmed death-1，PD-1） /程序性死亡受體配體1 （programmed death-ligand 1，PD-L1） 免疫抑制劑已成為最為有效治療手段之一［2］。免疫治療是通過人體免疫系統阻斷PD-1/PD-L1信號通路，從而殺死腫瘤細胞。免疫檢查點抑制劑對多種腫瘤都具有治療的潛質，對腫瘤患者，尤其是晚期患者的生存期有著極大的改善作用，已成為治療癌癥的“特效”藥物［3］。截至2021年11月，我國先后批準上市的腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑11種［4］，其中7種國產PD-1/PD-L1抑制劑 （恩沃利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗、賽帕利單抗），2種進口PD-L1抑制劑 （度伐利尤單抗、阿替麗珠單抗）和2種進口PD-1抑制劑 （帕博利珠單抗、納武利尤單抗）。目前文獻報道以PD-1/PD-L1抑制劑療效、研究進展較多［5-6］，缺少藥物在真實世界中使用情況的分析。本研究對某醫院2018年至2022年間11種PD-1/PD-L1抑制劑的使用情況、腫瘤種類、患者特征、藥物來源等進行分析，旨在了解真實世界中腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑的應用情況，以便為臨床上安全有效使用提供參考和借鑒。

1 材料與方法

1.1 數據來源

數據來自于某三甲綜合醫院的醫院信息系統與電子病歷系統，提取數據庫中2018年1月至2022年3月11種PD-1/PD-L1抑制劑的使用數據，并依據國際疾病分類標準的編碼ICD-10和國家基本藥物品種目錄［7］對西醫診斷及用藥信息進行規范化處理。共納入腫瘤患者682例，用藥2 769人次，單一患者用藥最多為29次，用藥5次以上者206例，藥物涉及10種，疾病46類。

1.2 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計數資料采用頻數或百分位數描述。運用聚類分析、χ2檢驗等分析數據，應用Vosviewer軟件對病種及用藥情況進行數據挖掘，對患者住院時疾病與藥物進行匹配整理，基于共現聚類的原理將數據導入Vosviewer軟件，建立共現矩陣，進行關聯強度分析，并繪制相關知識圖譜。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑基本信息

結果顯示，11種PD-1/PD-L1抑制劑中，除賽帕利單抗外，其他10種藥物均存在應用患者。特瑞普利單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗對適應證的治療均納入醫保，卡瑞利珠單抗對部分適應證 （經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、食管鱗癌、非鱗狀非小細胞肺癌） 治療納入醫保。其他藥物治療尚未納入醫保。見表1。

表1 11種PD-1/PD-L1抑制劑基本信息Tab.1 Basic Information on 11 kinds of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑臨床應用分析

結果顯示，藥物以卡瑞利珠單抗為主，每種疾病用藥頻次>50次，主要包括肺惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、肝惡性腫瘤和胃惡性腫瘤。信迪利單抗主要應用于肺惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、胃惡性腫瘤。替雷利珠單抗主要應用于肺惡性腫瘤。

對PD-1/PD-L1抑制劑臨床應用情況進行整理分析，其中進口藥物使用頻次為212次，國產藥物使用頻次為2 557次，使用藥物頻次排名前三位國產藥物分別為卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗，其用藥頻次分別為1 463、684、207次。對藥物使用時間統計結果顯示，2018年出現此類藥物使用記錄，分別為納武利尤單抗、帕博利珠單抗，均為進口藥，分別用于淋巴結繼發和未明示的惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤。2019年使用3種國產藥物 （信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗），占全年比例87.1%。此后國產藥物使用逐年增加，使用頻次也呈現遞增趨勢。其中卡瑞利珠單抗、信迪利單抗藥物增幅明顯。見圖1、2。

圖1 2018年至2022年PD-1/PD-L1抑制劑使用頻次Fig.1 Use frequency of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors from 2018 to 2022

圖2 2018年至2022年10種PD-1/PD-L1抑制劑使用情況Fig.2 Utilization of 10 types of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors from 2018 to 2022

2.3 PD-1/PD-L1抑制劑臨床應用知識圖譜分析

運用Vosviewer軟件對病種及用藥情況分析結果顯示，卡瑞利珠單抗、信迪力單抗、替雷麗珠單抗、肺惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、肝惡性腫瘤和胃惡性腫瘤之間關系最為密切，應用頻率較高。見圖3。

圖3 11種PD-1/PD-L1抑制劑臨床應用知識圖譜Fig.3 Knowledge map of clinical application of 11 kinds of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors

聚類分析結果顯示，以腫瘤免疫治療藥物為核心共分為10類。第一類以信迪利單抗為中心，包含11種疾病 （卵巢惡性腫瘤、后腹腔和腹腔柔軟組織的惡性腫瘤、子宮體惡性腫瘤、子宮頸惡性腫瘤、彌漫性非霍奇金淋巴瘤、牙齦惡性腫瘤、肛門和肛門管惡性腫瘤、膽囊惡性腫瘤、舌根惡性腫瘤、部位未明示的子宮惡性腫瘤、陰道惡性腫瘤）；第二類以特瑞普利單抗為中心，包含8種疾病 （乳房惡性腫瘤、其他皮膚惡性腫瘤、其他結締和柔軟組織惡性腫瘤、未明示部位惡性腫瘤、皮膚惡性黑色素瘤、腸未明示的惡性腫瘤、腮腺惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤）；第三類以卡瑞利珠單抗為中心，包含8種疾病 （其他和分界不明部位的惡性腫瘤、口咽惡性腫瘤、周邊和皮膚T細胞淋巴瘤、小腸惡性腫瘤、心臟惡性腫瘤、心臟中隔和胸膜惡性腫瘤、甲狀腺惡性腫瘤、胸腺惡性腫瘤）；第四類以替雷利珠單抗為中心，包含4種疾病 （多發性骨髓瘤和惡性漿細胞腫瘤、前列腺惡性腫瘤、膀胱惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤）；第五類以帕博利珠單抗為中心，包括4種疾病 （惡性黑色素瘤，直腸惡性腫瘤，胰腺惡性腫瘤，脊髓、腦神經、中樞神經系統其他部分的惡性腫瘤）；第六類以派安普利單抗為中心，包含3種疾病 （呼吸和消化器官的繼發性惡性腫瘤、淋巴結繼發的和未明示的惡性腫瘤、結腸惡性腫瘤）；第七類以恩沃利單抗為中心，包含2種疾病 （不含腎盂的腎惡性腫瘤、食管惡性腫瘤）；第八類以度伐利尤單抗為中心，包含2種疾?。ㄆ渌臀疵魇静课坏哪懙缾盒阅[瘤、輸尿管惡性腫瘤）；第九類以阿替麗珠單抗為中心，包含2種疾?。ǚ螑盒阅[瘤、肝惡性腫瘤）；第十類以納武利尤單抗為中心，包含2種疾病 （其他部位的繼發性惡性腫瘤、胃惡性腫瘤）。

2.4 PD-1/PD-L1抑制劑來源及醫保類型

結果顯示，職工類醫保占33.5%，居民醫保占61.4%；藥物多為患者自備，占95.38%。國產、進口藥物使用量在不同醫保類型、不同藥物來源間差異有統計學意義 （均P< 0.05）。見表2。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑來源及醫保類型［n （%） ］Tab.2 Sources and types of medical insurance of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors ［n （%） ］

3 討論

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑應用備受期待

研究結果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑從獲批到臨床應用間隔時間普遍較短，獲批當月就有患者應用，最長間隔時間為12個月。這表明腫瘤免疫治療藥物為癌癥晚期患者帶來了福音，受到醫生的關注及患者的期待［8］。另外研究［9］顯示，PD-1/PD-L1抑制劑適應證范圍不斷增大，一線、二線治療增多，患者積極自備用藥，表明腫瘤免疫治療藥物越來越受到藥品研發企業、政府管理部門以及廣大患者的重視。

3.2 藥物可及性逐步改善

近5年PD-1/PD-L1抑制劑應用趨勢顯示，PD-1/PD-L1抑制劑使用人數增多，說明其對腫瘤治療的有效性，增強了臨床應用的信心。另外，也是越來越多國產藥物的出現及納入醫保等措施使藥物價格不斷下降所致［10］。近年來，我國抗癌藥市場化方案的變革以及對患者醫保等援助政策，使患者治療費用不斷降低，從而使PD-1/PD-L1抑制劑能夠更好地用于患者的治療中［11］。

3.3 國產藥使用量大于進口藥

研究結果顯示，近5年國產藥的使用量遠大于進口藥。一方面可能是國產藥獲批品種越來越豐富，患者與醫生可選擇性強，可及性高；另一方面主要是進口藥物的經濟負擔依然遠大于國產藥，且4種進口藥物均未納入國家醫保，多數患者難以承擔其昂貴的治療費用。

3.4 藥物來源以自備為主

自備藥品是指患者在住院治療期間，非醫院采購提供的用藥醫囑中出現的藥品［12］。患者自備藥品的來源較為廣泛，且多種藥物的不良反應目前尚未明確，因此面臨更多的安全隱患［13-14］。因此許多醫療單位規定“不準使用所有外部自備藥品”。然而，在患者實際就醫的過程中，自備藥品又難以禁止。因此，我國衛生健康委員會重新對患者自備藥情況進行了規定，原則上不接受患者自備藥，但特殊情況 （病情確需、醫院無備藥等） 下經批準后方可使用［15］。本研究結果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑自備來源占95.38%，這就需要醫院管理部門與臨床科室加強對自備藥的監管，完善患者病歷記錄，注意監測不良反應并及時上報登記［16-17］，為藥物安全性和有效性評價提供更科學的真實世界證據。

3.5 超適應證應用范圍較廣

因為藥品說明書的滯后性以及醫藥學研究的不斷發展，為改善治療效果，超說明書用藥十分常見［18-20］。本研究發現，PD-1/PD-L1抑制劑的使用中超適應證應用范圍較廣。其中，使用頻率最多的是卡瑞利珠單抗藥物，涉及25種疾病，該藥物在胃惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤、結腸惡性腫瘤等20種疾病中存在超適應證應用。此外，信迪利單抗藥物涉及30種疾病，除用于規范治療肺惡性腫瘤、肝惡性腫瘤和霍奇金淋巴瘤外，還超范圍應用于胃惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤、卵巢惡性腫瘤、結腸惡性腫瘤等27種疾病。提示在新型的抗腫瘤類藥物超范圍使用時，藥師需對藥物注意事項進行重點關注，以便為臨床用藥方面提供必要建議，共同推進合理用藥。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑使用逐年增多，醫院使用主要以患者自備為主，國產藥物使用量大于進口藥物，多存在超適應證用藥情況。本研究的不足之處：（1） 由于臨床用藥的復雜性和實際臨床醫療信息記錄的特殊性，藥物編碼及疾病分類需人工逐一核對，可能存在一定的信息偏倚。（2） 患者自備藥物采購信息及費用未納入系統，無法進一步系統分析，后續需要持續加強數據采集與管理，以獲取更多信息進一步論證。