基于數據挖掘的倪青教授治療甲狀腺結節用藥規律

龐 晴 李艷杰 魏 暢 趙黎明 倪 青

(1 中國中醫科學院廣安門醫院,北京,100053; 2 北京中醫藥大學,北京,100105)

甲狀腺結節(Thyroid Nodules,TN)是正常甲狀腺組織中出現的局限性腫塊,分無功能性和功能性,不伴有或伴有甲狀腺激素增多[1]。TN是最常見的甲狀腺疾病之一,患者多為20～40歲青年女性,常在體檢時發現,并無特異性首發癥狀[2]。甲狀腺超聲是檢出TN的有效方式,且隨著甲狀腺超聲的推廣普及,TN的檢出率逐漸升高,而碘過量與碘缺乏狀態均對TN造成影響,環境及遺傳也是影響TN的重要因素[3-7]。TN常分為良性結節和惡性結節,良性結節中最常見的為單純性甲狀腺腫伴結節,除此之外，還有甲狀腺炎伴結節、甲狀腺腺瘤以及甲狀腺囊腫；而惡性結節包括甲狀腺癌和甲狀腺淋巴瘤。不同性質的TN治療方式截然不同，惡性結節一般以手術為主，盡量做到早發現、早診斷、早治療，以免貽誤治療；對于良性結節，西醫治療時一般予以內科保守治療，若伴隨甲狀腺激素水平的異常，常予以左甲狀腺素鈉片或甲巰咪唑調控甲狀腺激素的水平；若患者甲狀腺激素水平正常，則囑咐患者定期復查，不做特殊處理。但患者往往伴隨不適癥狀，如咽部異物感、頸部憋脹感、聲音嘶啞、煩躁、失眠等。

倪青教授是首都中青年名醫，從事內分泌疾病研究30年，在治療TN方面經驗豐富、療效顯著。本研究通過對倪青教授治療TN的處方進行數據挖掘，探討倪青教授臨床治療TN的遣方用藥規律，為傳承倪青教授的臨床診療經驗提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 收集并整理2019年9月1日至2020年12月31日在中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科倪青教授門診處就診的患者資料。

1.2 數據提取 將所收集整理的數據進行提取,提取內容包括一般信息資料(姓名、性別、年齡等)、臨床診療信息(西醫診斷、中醫診斷、處方藥物名稱及用量等)。

1.3 納入標準 1)明確診斷為TN;2)病歷中有完整的處方記錄;3)復診病歷中處方藥味加減超過一味者;4)患者年齡≥18歲;5)性別不限。

1.4 排除標準 1)中藥給藥途徑為外用或代茶飲;2)患者患有認知障礙等精神類疾病或合并其他重大疾病;3)病歷記錄不完整。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 將收集病歷的基本信息資料、臨床診療信息錄入Microsoft Excel 2019版軟件中建立數據庫,2人背對背錄入互查,保證信息的準確性。

1.5.2 數據庫的規范 處方中出現的中藥主要參照《中華人民共和國藥典》及《中藥學》規范藥物名稱[8-9]。將中藥合寫進行拆分,如“生熟地”,拆分為“生地黃”“熟地黃”;中藥縮寫名稱統一改為中藥名稱,如“枸杞”改為“枸杞子”;中藥別名或俗稱統一為中藥正名,如“元胡”改為“延胡索”,“山萸肉”改為“山茱萸”。中藥性味歸經功效描述主要來源于《中華人民共和國藥典》《中藥學》及《中華本草》[10]。

1.6 數據分析 采用Microsoft Excel統計軟件對用藥頻次、藥物四氣、五味、歸經進行描述性分析,采用IBM SPSS Statistics 22.0統計軟件對納入處方的藥物制作樹狀圖和聚類分析,采用IBM SPSS Modeler 18.0統計軟件制作網絡圖和Apriori算法的關聯規則分析。

2 結果

2.1 頻次分析 按照納排標準共篩選出倪青教授治療TN的處方共計200首,共有193味中藥,使用頻次最高的中藥有茯苓、蒼術、甘草、大棗、厚樸、半夏等。見表1。

表1 倪青教授治療TN的200首處方高頻藥物(前16味)

2.2 藥物性味分析 結果顯示,藥性以溫、寒、平為多,其次為微寒、微溫、涼、熱、大熱、大寒,藥味以苦、甘、辛為多,其次為酸、咸、微苦、澀、淡、微辛、微甘。見圖1～2。

圖1 倪青教授治療TN的193味中藥藥性雷達圖

圖2 倪青教授治療TN的193味中藥藥味雷達圖

2.3 藥物歸經分析 結果顯示,藥物以歸肝經為主,依次為肺經、胃經、脾經、腎經、心經、大腸經、膀胱經、膽經、小腸經、三焦經、心包經。見圖3。

圖3 倪青教授治療TN的193味中藥歸經雷達圖

2.4 藥物關聯規則網絡分析 蒼術與厚樸、茯苓與蒼術、甘草與大棗、厚樸與半夏、茯苓與厚樸等具有很強的關聯度。見圖4。

圖4 倪青教授治療TN的193味中藥關聯規則網狀

2.5 高頻藥物關聯規則分析 按照藥物組合出現頻次由高到低排序,前3位分別是蒼術-厚樸,蒼術-半夏、厚樸,茯苓-半夏、厚樸。見表2。

表2 高頻藥物關聯規則分析

2.6 高頻藥物聚類分析 組間連接的聚類分析共得到4類。類1:貓爪草、浙貝母、山慈菇、連翹;類2:生姜、陳皮;類3:半夏、厚樸、紫蘇葉、大棗;類4:茯苓、澤瀉。見圖5。

圖5 高頻藥物聚類分析

3 討論

TN屬于中醫學“癭病”“癭瘤”等范疇,其發病多因情志不調,肝氣郁結,氣機失調,津液失布,聚而為痰,痰氣交阻壅結于頸前所致[11]。倪青教授認為TN的核心病機為肝氣郁滯,肝郁不解,橫逆犯脾,脾失健運,津液輸布失常,水液結聚為痰為飲,日久則血行不暢,氣血津液運行失常,引起氣滯、痰凝、血瘀膠結[12]。在疾病的初期,多以實證為主,可表現為肝氣郁結證或氣郁痰阻證等,隨著疾病的進展,病性由實轉虛,可表現為虛實夾雜,多表現為陰虛內熱證或氣陰兩虛證。在治療時,仍以疏肝理氣、化痰散結為基礎,兼以活血化瘀、滋陰清熱、補虛等。

3.1 用藥特色 本研究共收集處方200首，共包含藥味193味。通過研究發現，倪青教授治療TN的常用藥物有茯苓、蒼術、甘草、大棗、厚樸、半夏、連翹、蒲公英等，用藥性味合參，兼顧歸經，寒溫統一，以平為期。藥性以溫、寒、平為多，藥味以苦、甘、辛為多，歸經以肝經為主，其次為肺經、胃經、脾經等。

辛苦合用能通能散,對于TN等結聚性質的疾病尤為適用。《素問·陰陽應象大論》:“味厚則泄,薄則通。氣薄則發泄,厚則發熱……氣味,辛甘發散為陽,酸苦涌泄為陰。”辛味藥其性屬陽,可行氣散結;苦味藥為陰,能夠瀉熱、燥濕化痰;甘味藥其性屬陽,可補可緩。辛苦共用能夠行氣散結、燥濕降逆,使郁氣得疏,痰涎得化,邪有去處;甘苦配伍,可升發陽氣,使肝脾調達,理氣健脾以達疏肝理氣。

TN的發病部位為少陽經脈循行路線,且甲狀腺在生理上為肝所主,因此在用藥上以歸肝經為主,但《素問·玉機真臟論篇》謂:“五臟受氣于其所生,傳之于其所勝,氣舍于其所生,死于其所不勝。”肝有病,其所不勝為肺,所勝為脾。因此,除治肝之外,還要考慮肺與脾,如補肺以制肝、健脾反制肝,以達到整體調控的目的[13]。

3.2 藥物配伍 通過關聯規則分析可得知蒼術、半夏、厚樸、茯苓、甘草、大棗等均為主要藥物,屬于高頻用藥前6味。蒼術與厚樸、茯苓與蒼術、甘草與大棗、厚樸與半夏、茯苓與厚樸、大棗與生姜、山慈菇與貓爪草、連翹與浙貝母等具有很強的關聯度。半夏-厚樸是倪青教授治療TN常用藥對之一,半夏辛溫入肺胃,化痰散結,降逆和胃;厚樸苦辛性溫,下氣除滿,助半夏散結降逆。山慈菇-貓爪草同用可散結消腫,山慈菇味甘、微辛,性涼,辛能發散,善消腫散結,涼能清熱解毒。《滇南本草》指出山慈菇可“消陰分之痰,止咳嗽,治喉痹,止咽喉痛”,由此可見山慈菇為消痰之藥,善消皮里膜外之堅積。貓爪草具有化痰散結、解毒消腫之功效。藥理研究表明貓爪草具有抗腫瘤、抗結核、調節免疫功能、減少氧化損傷、保護肝臟等作用,起到軟堅散結之功效,可治療結節類、腫瘤類疾病[14-18]。連翹-浙貝母組成常用藥對之一,連翹可清熱解毒、消腫散結,李杲謂連翹“散諸經血結氣聚,消腫”。現代藥理研究表明連翹主要具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、保肝、抗腫瘤等活性[19-22]。浙貝母清熱化痰、散結解毒,《本草正》曰:“最降痰氣,善開郁結,止疼痛,消脹滿,清肝火,明耳目,除時氣煩熱……較之川貝母,清降之功,不啻數倍。”

高頻藥物聚類分析可以得到4個聚類組,是倪青教授治療TN常用藥對或藥組。類1組藥物以化痰散結、消腫止痛為主,主要以縮小TN、改善甲狀腺腫為目標,是針對TN的體征來治療的靶向藥物。類2組陳皮歸肺、脾經,功以理氣健脾、燥濕化痰;生姜歸肺、脾、胃經,可辛溫散結、和胃止嘔。痰氣交阻,結于胸中,阻塞中焦,患者常表現為胸膈滿悶、惡心欲吐,陳皮、生姜同用可理氣化痰、和胃止嘔。網絡藥理學研究顯示陳皮可調節體內細胞因子水平,影響異常新生血管的形成,減少甲狀腺組織的損傷,抑制結節的產生[23]。類3組以半夏厚樸湯為基礎,是倪青教授治療TN的常用方之一,TN患者在癥狀上多表現為咽部異物感、咽干咽癢等,多為情志不遂,肝氣郁結,肺胃失于宣降,津液不布,聚而為痰,痰氣相搏,結于頸前、咽喉,證型以氣郁痰阻證常見,遂予以半夏厚樸湯行氣散結、化痰降逆。類4組為茯苓-澤瀉藥對,在藥性上以甘淡為主,主要針對TN合并甲狀腺功能減退癥的患者,取其健脾利水滲濕之功。

綜上所述,本研究采用數據挖掘技術,對倪青教授治療TN的用藥規律進行總結,發現茯苓、蒼術、甘草、大棗、厚樸、半夏、連翹、蒲公英、紫蘇葉、山慈菇等藥是治療TN的常用藥。藥性以溫、寒、平為多,藥味以苦、甘、辛為多,歸經以肝經、肺經、胃經、脾經為主。常用藥對包括蒼術-厚樸、茯苓-蒼術、甘草-大棗、厚樸-半夏、茯苓-厚樸、大棗-生姜、山慈菇-貓爪草、連翹-浙貝母,常用的基礎方劑為半夏厚樸湯,這與倪青教授治療TN的臨證經驗相符,對臨床用藥有一定的指導價值。但數據挖掘并不能全面展示倪青教授治療TN的臨證經驗,一方面由于采用數據挖掘的方法,我們依據藥物使用頻率的高低進行組合分析,忽略低頻藥物的加減變化,無法全面展示辨證論治下個體化精準治療;另一方面,本研究并未對藥物劑量進行總結分析,對處方中的量效關系未進行深入挖掘。希望可通過進一步的研究,如網絡藥理學、臨床觀察、代謝組學等基礎與臨床研究,揭示中藥復方治療TN的科學內涵,推動中醫藥走向現代化發展道路。

利益沖突聲明:無。