NBP聯合LIPostC對腦梗死患者神經功能及側支循環的影響

李松,賀興友,汪波,詹彧,張杰,孫晶晶

急性腦梗死常造成患者神經功能障礙,由于病情復雜且變化迅速,是目前成年人致殘、致死的首要原因,在我國已成為嚴重的公共衛生問題[1-2]。近年來,丁苯酞(butylphthalide,NBP)作為腦梗死的治療藥物在臨床上已廣泛應用,可改善腦缺血區微循環,縮小局灶性腦缺血后的梗死灶,減輕神經功能損傷的程度,對缺血性卒中具有顯著治療作用[3]。肢體缺血后適應(limb ischemic postconditioning, LIPostC)即在遠離缺血器官的肢體部位給予非致死性缺血和再灌注操作,誘導缺血器官產生缺血耐受[4]。既往研究發現,LIPostC干預能改善急性腦梗死患者的神經功能缺損程度并減輕腦水腫及卒中復發[5]。但是目前國內外關于NBP聯合LIPostC對急性腦梗死神經功能恢復以及預后的影響研究尚少,基于此,本研究旨在通過前瞻性研究對急性腦梗死患者應用NBP聯合LIPostC的安全性以及療效性進行評價,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月—2022年10月浙江省人民醫院畢節醫院/畢節市第一人民醫院神經內科診治急性腦梗死患者252例,患者均在腦梗死發病后48 h內至醫院就診,按隨機數字表法分為:NBP組84例、LIPostC組84例及NBP+LIPostC組(聯合組)84例。本研究通過醫院倫理委員會審批(bjsyy2020-5-01),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死的診斷標準[6];②均為發病48 h內入院。(2)排除標準:①出血性腦卒中的患者;②進行靜脈或動脈溶栓的患者;③有短暫性腦缺血發作病史的患者;④合并感染性疾病、凝血功能障礙、出血性疾病、嚴重肝腎功能不全或慢性嚴重的其他系統疾病;⑤不能耐受測量血壓的患者;⑥發病時間超過48 h;⑦此次住院合并急性心肌梗死發作的患者;⑧中途退出者。

1.3 治療方法 3組患者均接受抗血小板聚集、調節血脂、穩定斑塊等常規治療。NBP組患者以丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司)100 ml靜脈滴注,每天2次,連續治療14 d。LIPostC組患者采用LIPostC干預方法:采用缺血預適應訓練儀(規格型號IPC-906D)或雙臂血壓計(產品標準GB3053-93), 袖帶壓迫一側肱動脈充氣(壓力180～200 mmHg),根據患者耐受度調整致缺血5 min,再放氣再灌注5 min重復3個循環,而后在另一上肢致缺血5 min再放氣再灌注5 min,重復3個循環,每天干預2次,連續治療14 d。聯合組患者采用丁苯酞氯化鈉注射液聯合LIPostC治療,方法同前,連續治療14 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 CT血管造影(CT angiography, CTA)檢查及軟腦膜側支循環代償評定:采用美國GE公司Light Speed 64 排容積CT掃描儀,行多層螺旋 CT及3D—MSCTA 檢查,先平掃后增強,多層螺旋 CT 血管造影三維成像采用多層面重建(MPR)、最大密度投影法(MIP)、表面覆蓋法(SSD)及容積再現(VR)觀察分析:動脈狹窄部位、狹窄程度、側支循環開放的有無及類型等。基于CTA的區域軟腦膜評分(regional leptomeningeal score,rLMC)法主要評估區域包括大腦前動脈供血區域、基底節區、外側裂區及ASPECT區域的M1～M6區。與正常側比較,血流幾乎相等甚至多于對側提示側支循環代償良好。其中每組側支循環代償良好率=側支循環代償良好例數/總例數×100%。

1.4.2 神經功能及認知功能評定:于患者治療前及治療后1、7、14 d采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評估患者的神經功能,總分0～42分,NIHSS評分越高表明患者神經功能損傷越嚴重;采用簡易精神狀態檢查表(minimum mental state examination,MMSE)評估患者的認知功能,總分0～30分,MMSE評分越低表明患者認知功能障礙越嚴重。

1.4.3 日常生活活動能力及自理能力評定:于患者治療前及治療后1、7、14 d采用日常生活活動(activities of daily living, ADL)量表Barthel指數(Barthel index, BI)評分法和改良Rankin量表(modified rank in scale, mRS)評估患者的日常生活活動能力,其中BI總分0～100分,分值越高表明患者日常生活活動能力越好;mRS評分0～6分,分值越高表明患者自理能力越差。

1.4.4 安全性評定:主要記錄治療期間腦出血(癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血)發生率、3個月內的病死率;身體其他部位出血(如牙齦出血、血尿、皮下瘀斑)亦做記錄。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較 治療前3組患者臨床資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組急性腦梗死患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among three groups of patients

2.2 3組治療前后軟腦膜側支循環代償變化比較 治療前3組患者間側支循環代償良好率比較差異無統計學意義 (P>0.05);治療1、7 d后3組患者側支循環代償良好率均有所提高,但3組比較差異無統計學意義 (P>0.05);治療14 d后, 聯合組患者側支循環代償良好率顯著高于NBP組和LIPostC組(P<0.05),NBP組和LIPostC組患者比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 3組急性腦梗死患者治療前后軟腦膜側支循環代償良好率比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of compensatory changes of Pia mater collateral circulation before and after treatment in three groups

2.3 3組治療前后神經功能及認知功能變化比較 治療前、治療1 d后3組患者間NIHSS和MMSE評分比較差異均無統計學意義 (P>0.05);治療7、14 d后,3組患者NIHSS評分均依次降低,MMSE評分均依次升高(P均<0.05),且3組間差異有統計學意義(P均<0.01),見表3。

表3 3組急性腦梗死患者治療前后神經功能及認知功能變化比較分)Tab.3 Comparison of changes in neurological and cognitive function among three groups of patients before and after treatment

2.4 3組治療前后日常生活活動能力及自理能力比較 治療前、治療后1 d 3組患者間BI和mRS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05),治療后7、14 d 3組患者BI評分依次升高、mRS評分依次降低(P均<0.05),且3組比較差異有統計學意義(P均<0.01),見表4。

表4 3組急性腦梗死患者治療前后日常生活活動能力及自理能力變化比較分)Tab.4 Comparison of changes in Activities of daily living and self-care ability of three groups of patients before and after treatment

2.5 3組治療安全性比較 聯合組患者3個月內死亡率顯著低于NBP組及LIPostC組(P<0.05),癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血、牙齦出血、血尿及皮下瘀斑的發生率3組比較差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 3組急性腦梗死患者治療安全性比較 [例(%)]Tab.5 Comparison of treatment safety among three groups of patients

3 討 論

急性缺血性卒中是神經內科最常見的急癥之一,占腦血管病發病率的50%～70%[7]。急性腦梗死多因腦動脈閉塞導致局部腦血流減少或者中斷引起腦組織缺血、缺氧、軟化甚至壞死,同時可能導致患者神經功能及認知功能障礙,繼而嚴重影響患者日常生活能力及生活質量[8]。急性腦梗死的發展過程中常伴隨腦動脈側支循環的建立和開放,側支循環的代償方式包括血管擴張、血流加速以及新生血管形成[9-10]。腦梗死發生后,側支循環一方面能夠保證阻塞動脈的供血區仍有一定的血液供應,從而決定了缺血半暗帶的范圍,對缺血性腦卒中后梗死灶的擴大、再灌注及血管再通都有十分重要的作用[11]。另一方面可以縮小神經損傷的范圍和數量,延緩永久性神經損傷發生的過程,改善預后及降低二次腦梗死的風險[12]。因此,評估急性腦梗死側支循環形成情況并進行針對性治療對于改善患者預后、提高治療效果均具有重要臨床意義[13]。NBP是目前腦梗死后常用于改善患者神經功能、預防二次梗死的藥物,但其單獨使用的臨床效果并不理想。研究發現機體短暫多次重復的缺血—再灌注方式,能夠強烈地激發人體內源性缺血保護機制,但其聯合藥物治療對于腦卒中患者側支循環情況、神經認知功能的改善作用尚不明晰[14-15]。基于此,本研究通過前瞻性隊列研究初步探索NBP聯合LIPostC對腦梗死患者神經功能及側支循環的影響。

NIHSS和MMSE評分是臨床中常用于評價患者神經功能及認知功能的指標,以往研究發現急性腦梗死患者NIHSS評分均顯著升高、MMSE評分均顯著降低,且隨著病情嚴重程度發生改變[16-17]。BI及mRS評分則是評價患者日常生活能力及自理能力的常用主觀評價指標,多項研究均表明對于不同年齡段的腦梗死患者,BI及mRS評分的評價效能及可信度均較高[18]。除了對腦梗死患者的主觀評價外,rLMC是通過影像學手段評價腦梗死患者側支循環情況的重要指標,以往研究表明側支循環代償良好的患者預后及長期生存率均較好[19]。本研究發現治療后各組患者側支循環代償良好率、MMSE評分及BI評分均提高,NIHSS評分及mRS評分均降低,且聯合組患者各指標改善程度較好,3個月內病死率顯著降低。分析其原因,NBP可作用于腦缺血再灌注后損傷的多個病理生理環節,增加缺血區腦血流和改善腦缺血區微循環,縮小局灶性腦缺血后的梗死灶,減輕神經功能損傷的程度,對缺血性卒中具有明確的治療作用[20-21]。NBP可改善缺血腦區的微循環,增加血流量,減輕血—腦脊液屏障的破壞和腦水腫,縮小局部腦缺血的梗死面積,有利于側支循環的重新建立。同時,既往研究發現NBP可通過保護線粒體功能改善全腦缺血后能量代謝,通過減少缺氧導致的神經元凋亡、抑制氧自由基、提高抗氧化酶活性等作用減輕缺血再灌注后腦組織的損傷,有利于患者神經功能及認知功能的恢復[22]。此外,NBP能夠有效抑制血小板聚集和血栓形成,進而抑制腦血管狹窄處血栓繼續進展及動脈粥樣斑塊破裂的發生,進而降低患者的病死率和不良事件發生率。而LIPostC可能通過多次重復性缺血刺激激活機體抗氧化作用來減輕急性缺血時腦部自由基損傷、抑制炎性反應和NO的釋放,同時通過促進神經保護介質釋放、維持血腦屏障通透性等作用共同保護腦組織,有利于患者神經功能和認知功能的恢復[23]。此外,LIPostC可能通過協同NBP發揮線粒體保護作用及阿片受體激動作用,減輕腦細胞缺血損傷及生物電活動的重新穩態過程,間接促進了患者神經、認知功能及日常活動能力的恢復。但NBP及LIPostC發揮腦組織及神經保護作用的具體機制和通路仍有待進一步探索并需通過基礎實驗確認。

綜上所述,本研究通過前瞻性臨床隊列研究認為NBP聯合LIPostC能顯著提高腦梗死患者側支循環代償情況,同時有利于改善患者神經功能、認知功能及日常生活活動能力,進而降低患者病死率,提高遠期預后及生活質量。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李松、賀興友:設計研究方案,實施研究過程,論文修改、撰寫;汪波、詹彧:提出研究思路,分析試驗數據;張杰:實施研究過程,資料搜集整理;孫晶晶:進行統計學分析