卵巢高反應性不孕癥患者應用改良超長拮抗劑方案治療對其妊娠結局的影響觀察＊

吳媛媛何 敏 郭沛沛

鄭州大學第二附屬醫院生殖醫學部 (河南 鄭州 450014)

不孕癥是指女性在一年及以上時間定期且沒有保護的性交后，仍未實現臨床妊娠的一種生殖系統疾病[1-2]。在全球范圍內，約有50-7000萬育齡夫妻遭受著不孕癥的巨大影響[3]。排卵障礙為女性不孕之主要因素[4]。臨床上，應針對卵巢的不同反應，制定個體化的治療方案[5]。卵巢高反應(High ovarian response infertility，HOR)患者在控制性促排卵時容易發生中重度卵巢超刺激綜合征(ovarianhyperstimulate syndrome，OHSS)，嚴重影響了病人的妊娠結局[6]。因此，對HOR患者實施促排卵療法，既要降低中重度OHSS發生率，又要獲得充足的優質胚胎，進而改善HOR患者的妊娠結局[7]。本研究將對HOR不孕癥患者應用改良超長拮抗劑方案進行治療，并觀察其妊娠結局，探討此種治療方案對HOR不孕癥患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年～2021年期間于我院接受治療的卵巢高反應性(HOR)不孕癥患者200例。按治療方案對所有患者進行分組，應用常規拮抗劑方案的84例病人為對照組，應用改良超長拮抗劑方案的116例病人為觀察組。本研究在倫理委員會批準下進行。

納入標準：年齡低于35歲；首次接受助孕；獲卵數＞15枚；子宮附件形態、排卵功能均正常[8]；臨床資料完整。排除標準：其它原因引起的不育；合并內分泌疾病；肝腎功能障礙者；有子宮內膜疾病史；體重指數≥30kg/m2[9]。

1.2 方法

1.2.1 對照組 應用常規拮抗劑方案。在自然周期月經來潮后的第二天，注射重組人促卵泡激素啟動，根據病人的具體情況來決定啟動劑量。在啟動4天后，測定血清激素，并結合陰道超聲檢查作出相應的評估，在優勢卵泡或主導卵泡的直徑分別在12和14毫米及以上，以及血清E2含量多于1100 pmol/L的情況下，開始每天給藥0.25 mg的醋酸西曲瑞克；在至少2個主導卵泡經線大于或等于18mm的情況下，則需要注射人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)6000～ 10000U進行扳機，但是如果患者的HCG日血清E2超過6000 pg/mL時，則需要使用醋酸曲普瑞林0.2 mg +HCG 2000 U雙扳機。

1.2.2 觀察組 應用改良超長拮抗劑方案。于排卵后的第7天，皮下給藥1.875 mg醋酸亮丙瑞林緩釋微球，于21天后，持續使用同樣的劑量，并在最后一次注射結束后的21～28天，進行血清激素及陰道超聲檢查，在達到降調標準后，給予人絕經促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)150～ 225 U/d啟動，5天后根據患者的具體情況，調整給藥劑量。在至少2個主導卵泡經線大于或等于18mm的情況下，注射HCG 6000～ 10000U進行扳機。全部患者均在扳機后34-36小時，在超聲引導下行陰道穿刺取卵，然后進行體外受精和胚胎移植。在卵裂期對受精情況進行評估，并選擇優質胚胎1-2枚植入宮腔。取卵后，每日給予20毫克黃體酮，連續17天進行肌注，以維持黃體功能。

1.3 觀察指標以控制性促排卵資料、血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基質金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)水平、胚胎移植、獲卵及受精、中重度OHSS發生情況以及妊娠結局[10]為觀察指標，評估兩種治療方案。其中，控制性促排卵資料包括促性腺激素(gonadotrophic hormone，Gn)使用時間、Gn使用量等。

1.4 統計分析計量資料均以(±s)表示，組間、組內比較分別采用獨立樣本t和配對樣本t檢驗。分類計數資料均以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05，表明差異有顯著性。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較數據表明，兩組間的一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組控制性促排卵資料比較結果發現，與對照組相比，觀察組的Gn使用時間、Gn使用量和HCG日E2含量均明顯降低；HCG日P/E2、HCG日內膜厚度均明顯升高，且均有顯著性差異(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組控制性促排卵資料比較

2.3 兩組TNF、VEGF、MMP-3水平比較結果顯示，在肌肉注射Gn日，觀察組TNF水平明顯高于對照組，VEGF、MMP-3水平均明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；同時在肌肉注射HCG日也具有相同的結果，見表3。

表3 兩組TN、VG、MMP-3水平比較

表3 兩組TN、VG、MMP-3水平比較

組別 TNF VEGF MMP-3肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日 肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日 肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日對照組(n=84) 38.954.21 25.842.74 498.2551.34 1446.51150.34 26.322.58 38.273.85觀察組(n=116) 43.264.34 31.242.89 468.3952.47 1330.45151.39 22.842.64 22.963.24 T 7.019 13.328 4.008 5.367 9.289 30.457 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組胚胎移植情況比較結果顯示，觀察組移植胚胎數明顯低于對照組；移植取消率(41.38%)、種植率(47.41%)均明顯高于對照組(27.38%、33.33%)，差異均具有顯著性(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組胚胎移植情況比較

2.5 兩組獲卵、受精以及中重度OHSS發生情況比較結果顯示，觀察組平均取卵數、成熟卵數以及成功受精卵數均明顯高于對照組；中重度OHSS發生率較對照組明顯下降，差異均具有顯著性(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組獲卵、受精以及中重度OSS發生情況比較

表5 兩組獲卵、受精以及中重度OSS發生情況比較

組別 平均取卵數(個) 成熟卵數(個) 成功受精卵數(個) 中重度OHSS對照組(n=84) 6.141.86 5.161.35 4.491.09 19(22.62)觀察組(n=116) 6.852.34 5.861.67 5.721.76 7(6.03)χ2/T 2.303 3.165 5.665 11.848 P 0.022 0.002 0.000 0.001

2.6 兩組妊娠結局比較結果顯示，觀察組臨床妊娠、正常妊娠例數均明顯多于對照組；早期流產和異位妊娠例數均明顯少于對照組，差異均具有顯著性(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組妊娠結局比較[n(%)]

3 討 論

HOR是指在超促排卵時，卵巢對促性腺激素的正常劑量出現較大的反應，引起多卵泡發育和雌激素水平的異常增高，從而引起生殖系統乃至全身的應激狀態改變，最終導致OHSS的發生[11-12]。目前，對于HOR不孕癥患者的治療，拮抗劑方案在臨床上逐漸被越來越多地采用，但此方案對中重度OHSS發生率以及妊娠結局是否具有明顯的改善作用，目前仍無統一定論[13]。拮抗劑方案主要包括常規拮抗劑方案和改良超長拮抗劑方案。改良超長拮抗劑方案是以常規拮抗劑方案為基礎，研發出來的新型方案[14-15]。本研究中，對HOR不孕癥患者實施改良超長拮抗劑方案，以探究改良超長拮抗劑方案對妊娠結局的影響，以期為HOR不孕癥患者的臨床治療提供參考依據。

本研究結果顯示，觀察組Gn使用時間、Gn使用量、HCG日E2、移植胚胎數均顯著低于對照組(P＜0.05)；HCG日P/E2、HCG日內膜厚度、移植取消率、種植率、平均取卵數、成熟卵數以及成功受精卵數均顯著高于對照組(P＜0.05)。分析原因為：改良超長拮抗劑方案無需等待垂體受體脫敏，對Gn的抑制作用在很短的時間內就可以被激活，并且不會對垂體產生過度的抑制作用，因此可以有效地減少治療過程中Gn的消耗，縮短治療時間。

卵泡微環境的變化對胚胎生長發育有很大的影響。在HOR患者中，Gn可引起血清中多種細胞因子水平的改變，而且還會嚴重影響細胞的發育，以及正常的受精和妊娠過程[16]。本研究中，觀察組TNF水平明顯高于對照組(P＜0.05)，VEGF、MMP-3水平均明顯低于對照組(P＜0.05)。TNF、VEGF以及MMP-3水平與卵母細胞的發育、受精和妊娠的正常進行具有較大的相關性。已有研究數據表明，在HOR不育的患者中，MMP-3的含量普遍高于正常值，并與疾病的嚴重性成正比[17]。此外，觀察組中重度OHSS發生率較對照組明顯下降(P＜0.05)，同時妊娠結局明顯優于對照組(P＜0.05)。這是因為改良超長拮抗劑方案可以縮短Gn在排卵時的使用時間和劑量，并以GnRH-a進行扳機，達到預防中重度OHSS發生的目的。并且此方案可以達到完全的降調效果，同時還可以改善E2和其他雌激素的含量，增加子宮內膜的容受性，使著床窗后移，有利于妊娠的正常進行。與袁春艷[18]等人的研究一致。

綜上所述，應用改良超長拮抗劑方案治療HOR不孕癥患者，可顯著改善病人的妊娠結局，對控制性促排卵資料和血清相關因子水平具有一定的正向調節作用，同時，還可改善胚胎移植、獲卵及受精情況，降低中重度OHSS發生率，臨床應用效果較好。