神經精神性狼瘡患者靜息態腦功能網絡改變

李一凡,孫中茹,王 寧,夏建國*,高俊逸,張 繼,田為中

(1.南通大學醫學院,江蘇 南通 226001;2.泰州市人民醫院影像科,江蘇 泰州 225300)

神經精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)指與系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)相關的一系列神經和精神癥狀。目前臨床主要根據美國風濕病協會(American College of Rheumatology, ACR)標準[1]診斷NPSLE,但特異性有限[2]。基于種子點的功能連接(functional connectivity, FC)可直觀顯示種子點腦區與全腦其他腦區的FC情況,但選取種子點具有主觀性。度中心性(degree centrality, DC)可逐體素分析大腦網絡中各節點的重要性[3],已用于SLE及非神經精神性狼瘡相關研究[4-5]。本研究基于DC和FC分析觀察NPSLE患者腦功能連接改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2020年6月—2022年10月于泰州市人民醫院就診的23例NPSLE患者(NPSLE組),年齡18～60歲,右利手,符合ACR NPSLE診斷標準,并能配合完成臨床相關量表評估及MR檢查。排除標準:①發病前精神/神經疾病史;②腦腫瘤、顱內動脈瘤、腦萎縮等顱內異常;③合并其他結締組織疾病;④MR檢查禁忌證或MRI質量差。以同期28名年齡、性別與NPSLE組相匹配的健康志愿者作為對照組。對全部受試者完善簡易精神狀態量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評估,MMSE<27或MoCA<26提示存在認知障礙。對NPSLE組行運動和認知功能疲勞量表(fatigue scale for motor and cognitive functions, FSMC)(包括FSMC-M及FSMC-C)和醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS)(包括HADS-A及HADS-D)評估:以FSMC-M≥22分且<27分為輕度、≥27分且<32分為中度、≥32分為重度運動疲勞;FSMC-C≥22分且<28分為輕度、≥28分且<34分為中度、≥34分為重度認知疲勞;HADS-A>8提示焦慮狀態,HADS-D>8提示抑郁狀態。記錄NSPLE患者MR檢查前后5天內C3、C4、IgA、IgM及IgG等生化指標。本研究經院倫理委員會批準(KY 2022-188-01)。檢查前受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 囑受試者檢查期間保持清醒、平靜、閉眼,頭部固定。采用Siemens Skyra 3.0T MR掃描儀和8通道頭部線圈,采集頭部常規T1WI、T2WI、T2液體衰減反轉恢復序列圖像、高分辨率3D-T1WI及靜息態功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)。參數:3D-T1WI,采用T1-MPRAGE序列,TR 2 300 ms,TE 2.98 ms,FA 9°,層數176,層厚1 mm,FOV 256 mm×256 mm,體素1 mm×1 mm×1 mm;rs-fMRI,采用回波平面成像序列,TR 2 160 ms,TE 30 ms,FA 90°,層數40,層厚3.0 mm,FOV 256 mm×256 mm,體素4 mm×4 mm×3 mm,240個采集時間點,掃描時間8 min 38 s。

1.3 分析圖像 于Matlab R2013b平臺以Restplus-V1.25軟件對圖像進行預處理:①格式轉換;②去除前10個時間點圖像;③通過時間層、頭動校正剔除頭動平移距離>2 mm或任意角度旋轉>2°的圖像;④采用DARTEL配準法空間標準化至蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板,并重采樣至體素為3 mm×3 mm×3 mm;⑤采用半高全寬6 mm平滑核進行空間平滑;⑥去線性趨勢;⑦回歸協變量,包括24個頭動參數、白質信號和腦脊液信號;⑧以頻率0.01～0.08 Hz進行濾波。

基于Restplus-V1.25軟件分析DC及FC。首先計算大腦每個體素與其他體素之間的時間序列相關系數,即DC值,之后通過Fisher-Z變換獲得zDC圖,并以半高全寬6 mm平滑核進行平滑而獲得zDC值;將組間DC差異存在統計學意義的腦區設為種子點,分析其與大腦其他體素之間的時間序列相關性,即FC值,并利用Fisher-Z變換進行標準化而得到zFC圖并提取zFC值。

以性別、年齡、受教育程度為協變量,采用SPM 12.0軟件以兩獨立樣本t檢驗,比較組間zDC、zFC值的差異,并對結果行基于隨機場理論的團塊水平家族誤差校正(family-wise error correction, FWE),體素水平P<0.001,校正后P<0.05。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料,以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布者,組間行獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數資料。以性別、年齡、受教育程度作為協變量,采用偏相關分析觀察NPSLE患者zDC、zFC與神經心理量表和實驗室指標的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 組間受試者性別及年齡差異均無統計學意義(P均>0.05),NPSLE組受教育年限、MMSE及MOCA評分均低于對照組(P均<0.05),見表1。NPSLE組病程8(4,12)年,FSMC-M評分33.57±9.19,FSMC-C評分33.65±9.35,HADS-A評分9.87±5.65,HADS-D評分9.00±5.45,IgG (12.48±4.56)g/L,IgM(0.82±0.43)g/L,IgA (3.55±1.63)g/L,C3 0.84(0.64,1.03)g/L,C4 0.11(0.09,0.22)g/L。

表1 23例NPSLE患者與28名健康人一般資料

2.2 rs-fMRI指標

2.2.1 DC 相比對照組,NPSLE組左側距狀裂周圍皮層、右側眶內額上回zDC降低(PFWE校正<0.05)。見表2及圖1。

圖1 NPSLE患者zDC降低腦區(冷色區域) (色帶代表t值)

表2 NPSLE患者與健康人zDC存在統計學差異的腦區

2.2.2 FC 相比對照組,NPSLE組左側距狀裂周圍皮層與右側眶內額上回FC下降,右側眶內額上回與右側內側額上回、左側楔前葉、右側顳下回、左側頂下緣角回及右側角回FC均下降(PFWE校正均<0.05)。見表3及圖2。

圖2 NPSLE患者zFC降低腦區(冷色區域) A.以右側眶內額上回為種子點; B.以左側距狀裂周圍皮層為種子點 (色帶代表t值)

表3 NPSLE患者與健康人zFC存在統計學差異的腦區

2.3 相關性分析 NPSLE患者左側距狀裂周圍皮層-右側眶內額上回zFC與FSMC-M、FSMC-C呈負相關(r=-0.493、P=0.027,r=-0.471、P=0.036),右側眶內額上回-左側楔前葉zFC與FSMC-M、FSMC-C呈負相關(r=-0.485、P=0.030,r=-0.553、P=0.011),右側眶內額上回-左側頂下緣角回zFC及右側眶內額上回-右側角回zFC與IgA均呈負相關(r=-0.460、P=0.041,r=-0.483、P=0.031)。見圖3。

3 討論

人腦是由節點和邊組成的復雜的拓撲網絡結構。

DC可反映節點屬性,每個節點與全腦網絡內其他節點的直接連邊數能間接反映其在全腦網絡內的重要性;基于種子點的FC則可通過不同腦區之間時間序列的相關性而分析其整合功能。

NPSLE患者存在廣泛且嚴重的視覺運動協調、注意力、執行功能及記憶等高級認知功能障礙[6]。距狀裂周圍皮層位于枕葉內側面,與初級視覺皮層緊密相連,涉及視覺記憶、注意、情緒刺激等視覺相關神經心理活動。SLE患者存在距狀裂周圍皮層活動異常[7-8]。眶內額上回位于內側眶額皮層(orbitofrontal cortex, OFC),是組成邊緣系統的主要腦區之一,與情緒調節、決策、預期獎賞等高級認知功能相關[9];眶內額上回功能異常可能是識別早期帕金森伴認知功能障礙的潛在標識[10]。WU等[11]發現,SLE患者執行愛荷華博弈任務(Iowa Gambling Task, IGT)時,OFC激活減少,提示其決策相關認知功能受損。本研究發現NPSLE患者左側距狀裂周圍皮層、右側眶內額上回zDC值降低,證實上述腦區功能受損,且上述腦區之間zFC亦減低,推測系信息整合障礙所致。

內側額上回屬于額頂網絡,為少有的左右不對稱腦網絡;右側額頂網絡主要處理活動抑制、感知覺等。楔前葉、顳下回、角回及頂下緣角回是默認模式網絡的重要組成腦區,參與處理情景記憶、視覺空間加工和自我意識、語言流利性[12]。本研究結果顯示,NPSLE患者右側眶內額上回與上述腦區之間的zFC降低,這在一定程度上反映眶額皮層與額頂網絡、默認模式網絡FC受損。由此推測,NPSLE患者左側距狀裂周圍皮層、右側眶內額上回zDC降低及上述腦區之間zFC降低可能是出現高級認知障礙的潛在機制。

疲勞是SLE患者常見的非炎癥表現,具有波動性,影響患者生活質量。本研究NPSLE患者處于中-重度疲勞狀態,且左側距狀裂周圍皮層與右側眶內額上回、右側眶內額上回與左側楔前葉zFC減低越明顯,患者越易產生認知和體力疲勞并出現認知障礙及負面情緒。SLE是自身免疫性疾病,IgA反映SLE疾病活動度[13]。本研究結果顯示,NPSLE處于疾病活動期時,隨體內IgA水平升高,患者右側眶內額上回與左側頂下緣角回、右側角回zFC降低,提示免疫炎癥反應可能導致上述腦區FC異常。

綜上,NPSLE患者左側距狀裂周圍皮層及右側眶內額上回DC及多個腦區FC降低。但本研究樣本量小,僅為橫斷面觀察,且觀察指標單一,有待積累更多病例后進一步完善。