腦結構和功能MR成像研究兒童失神癲癇進展

張家仁,江 林,馬文敏,李棟學

[遵義醫科大學第三附屬醫院(遵義市第一人民醫院)影像科,貴州 遵義 563000]

兒童失神癲癇(childhood absence epilepsy, CAE)屬常染色體顯性遺傳性疾病,是最常見的兒童癲癇綜合征之一,占所有兒童癲癇的10%～17%[1];臨床表現以每日高頻且短暫的意識障礙為主,發作期間腦電圖(electroencephalogram, EEG)顯示特征性的雙側同步性廣泛棘慢波放電(generalized spike-and-slow wave discharge, GSWD),而常規MR檢查常無明顯異常。近年研究[2]發現CAE患兒存在不同程度注意力及認知功能障礙,甚至癲癇發作消失后依然存在上述異常。近年來,無創神經成像技術已用于分析CAE患兒腦結構及功能改變,有學者[3-4]發現CAE患兒失神發作期間大腦皮層和丘腦存在異常活動,而扣帶回、顳葉和額葉皮質體積和厚度異常可能與認知障礙有關[5-7]。本文就腦結構和功能MR成像研究CAE進展進行綜述。

1 腦結構MR成像

腦結構MR成像技術包括基于薄層T1數據觀察腦皮層體積、形態及區域間結構連通性等方面的結構MRI(structural MRI, sMRI),基于水分子運動觀察白質纖維連接數目及密度等的彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等彌散成像技術,均已廣泛用于研究癲癇腦形態學改變,包括測量皮層灰質體積、大腦皮層厚度及定量識別腦白質纖維微觀結構改變等。

1.1 sMRI CAE患兒大腦結構異常與失神發作及其相關認知和行為障礙有關,但目前對其特有改變模式尚不清楚。默認網絡(default mode network, DMN)指由靜息態下仍持續激活的腦區構成的人腦網絡,與人腦對內外環境的監測及意識覺醒等功能密切相關[8]。額葉皮質-丘腦-皮質網絡是涉及失神發作的主要結構,而額葉為DMN重要組成部分,與GSWD產生密切相關[5]。有學者[9]認為CAE患兒DMN相應腦區存在形態學改變;針對灰、白質體積及皮質厚度的研究[6-7]結果亦支持上述觀點,即CAE患兒與DMN有關的雙側額葉皮層灰質體積縮小,而丘腦、右側后扣帶回體積明顯增大。丘腦及后扣帶回皮質是DMN核心樞紐[10],參與意識、認知及警覺等功能,其結構改變可能與CAE兩個核心特征有關,即注意力障礙和意識中斷。另外,一項采用髓磷脂水分數(myelin water fraction, MWF)成像技術對比觀察CAE患兒與正常兒童髓鞘形成的研究[11]顯示,CAE患兒額葉髓鞘水含量較低。這些發現有助于解釋CAE患兒注意力障礙:額葉和顳葉參與認知、語言、行為及情緒表達,而上述功能改變可致兒童學習和行為困難、語言延遲、注意力缺陷及多動癥狀發生率增加[12]。

CAE患兒癲癇發作特征與大腦結構改變情況基本相符。另一方面,現已證實部分用于治療CAE的抗癲癇藥物(anti-epileptic drug, AED),如丙戊酸和左乙拉西坦可致大腦結構重構[13],故對CAE患兒是否存在特有腦結構改變尚需進一步觀察。

1.2 DWI和DTI CAE患兒腦白質(white matter, WM)存在異常[14];GSWD源于丘腦與大腦皮層之間的超同步化并沿白質纖維束傳播[15],WM在CAE病理生理機制中具有關鍵作用[16]。一項自動纖維量化技術(automated fiber quantification, AFQ)研究[17]顯示,CAE患兒存在WM改變和顯著結構不對稱的異常模式,且右前額葉和丘腦之間的投射纖維各向異性分數(fractional anisotropy, FA)降低,而白質FA下降通常反映其纖維密度或髓鞘完整性降低,提示CAE患兒WM異常可能與髓鞘特性改變有關。神經元異常活動誘導髓鞘形成假說已被證實[18],即適應不良的髓鞘形成可促進丘腦-皮質網絡的超同步性,表現為頻繁失神發作和GSWD產生并促進癲癇發展。動物實驗[19]結果亦表明,失神癲癇大鼠腦結構連接增加是神經元同步性提高和失神發作的關鍵病理基礎。以上研究結果表明,CAE患兒局部及整體腦結構連接均已發生顯著變化,并可能為其致病基礎。

2 功能MR成像

利用EEG、腦磁圖(magnetoencephalography, MEG)和功能MRI(functional MRI, fMRI)等成像技術可對人腦內在功能網絡進行分析。局部和整體網絡特征性的拓撲參數已用于在神經科學研究中描述復雜腦網絡的非隨機拓撲屬性[20]。癲癇患者存在特殊拓撲改變特征,且拓撲參數異常與其臨床特征相關[21-22]。

2.1 EEG EEG是臨床診斷和評估癲癇的重要工具,具有無創、高時間分辨率和可持續監測等優點,已廣泛用于CAE研究。EEG研究有助于解釋癲癇發作期間腦活動的不同模式。既往多針對癲癇發作期間GSWD的產生及擴散進行分析。近年腦電信號的時間變異性逐漸受到關注,且發現癲癇患者功能連接(functional connectivity, FC)變化可能與治療有關[23]。一項將功率譜與同步化結合的時空-頻率特性研究[24]顯示,失神發作期間,CAE患兒EEG功率、頻率和空間同步性均增強,且來源于額葉的放電源在數秒內以2～4 Hz頻率在整個大腦中擴散;CAE發作期間功率擴散和腦網絡FC均具有類似的“先增后抑”模式,而這種“后抑制”可能由FC“先增強”引起,與大腦負反饋調節機制類似。癲癇發作間期EEG頻譜功率亦可作為診斷和評估特發性全面性癲癇的生物標志物[25]。有學者[26]提取頻譜功率,并與機器學習結合預測癲癇發作,結果顯示,相比亞臨床放電,發作性放電在各頻段的頻譜功率均更高、各通道的FC則更低[27]。一項采用eLoreta源定位方法的研究[28]發現,CAE發作期患兒額上回EEG α頻段明顯降低,而α頻段與記憶和注意力等認知功能有關[29]。

2.2 MEG MEG可無創檢測腦神經元神經磁信號,有助于定位癲癇活動區[30],其時間分辨率達毫秒級;MEG檢測不同頻段信號源有助于觀察CAE患兒異常腦網絡。

皮質-丘腦環路完整是產生GSWD的前提條件;大腦皮層和丘腦在CAE癲癇發作中具有重要作用[3]。TENNEY等[31]指出,CAE患兒失神發作相關的重要皮層區域(額葉皮層、楔前葉)在各頻率之間的連接性均較強。CAE發作期,額葉、顳頂交界處和頂葉是腦源活動的主要部位,丘腦則相對不活躍[32],可能阻止信息傳輸,對意識及認知等產生影響;此時部分重要大腦區域可能重新組合而形成癲癇網絡,調節失神發作,額葉皮質在失神發作的啟動和傳播中起重要作用[4]。失神發作的終止是漸進過程而非突然事件[33]。SUN等[34]針對CAE發作及終止的FC動態變化的研究結果顯示,相比發作期,CAE發作終止時額葉皮質FC網絡模式出現明顯變化;且失神發作終止階段額葉皮質活性顯著降低[35]。了解CAE發作終止特點有助于進一步解釋失神發作的潛在自我調節機制,以制定新治療策略。研究[36]發現,CAE發作約第1秒時患兒MEG頻譜功率增加,并推測其為CAE發生、發展的重要時間點。YIZHAR等[37]指出,可于癲癇發作1 s內阻止GSWD發生。上述研究為臨床干預CAE提供了新思路。

2.3 fMRI 聯合人工智能算法有助于提高fMRI預測癲癇療效及預后的能力。一項以度中心性(degree centrality, DC)與機器學習算法聯合預測CAE患兒對AED治療反應的研究[38]顯示,CAE患兒DC發生顯著變化,但于AED治療后恢復正常,且AED治療后癲癇發作頻率與雙側角回DC呈顯著負相關。一項采用rs-fMRI觀察CAE患兒腦網絡異常的研究[39]發現,服用AED后,CAE患兒腦網絡間整合和分離顯著改善,且頂葉與丘腦間FC改變與治療后癥狀改善呈正相關。功能分離和整合對人腦功能網絡處理和綜合信息至關重要;fMRI數據與機器學習算法聯合有助于預測AED治療CAE的效果。低頻振幅分數(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)研究[40]顯示,AED治療前,CAE患兒與DMN高度重疊區域的fALFF增高、殼核和丘腦fALFF降低,治療后fALFF均明顯改善;與DMN高度重疊區域fALFF增加提示DMN異常,提示癲癇相關區域自發異常放電可能導致神經元活動中斷。

EEG-fMRI有助于探索與癲癇放電相關的血流動力學變化[41]。一項采用靜息態EEG-fMRI和圖論方法分析未用藥CAE患兒發作間期局部和整體腦功能網絡特征的研究[42]發現,未用藥CAE患兒全腦水平小世界和聚集系數減少;從節點水平看,降低主要集中在雙側前額葉-丘腦皮質環路, FC增加則主要集中于左側海馬區和右側顳中回;小世界拓撲結構減少反映了局部專業化與整體一體化之間的不平衡,而部分節點FC增加可能為維持認知能力的代償反應。

3 小結與展望

多種結構和功能MR成像技術均已用于研究CAE,并已發現CAE患兒存在多個腦區結構及功能改變,如額葉、顳葉、丘腦及扣帶回等,這些研究成果有助于了解CAE病理生理機制,為尋找疾病影像生物標識、監測病程、制定治療方案及評估療效等提供影像學依據。目前仍有許多問題亟待解決,如按照是否用藥對CAE患兒進行分類觀察,以及整合各種成像技術、利用人工智能及機器學習等新技術提高評估效能等;未來將基于此更深入地了解CAE神經生物學機制,為臨床提供更優診治方案。