針刺治療阿爾茨海默的系統(tǒng)評價和Meta分析*

宋任飛，朱才豐，張佳玉，王馳，賈玉梅

1 安徽中醫(yī)藥大學研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 安徽合肥 230061

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的威脅全球健康的慢性神經退行性變疾病[1]。根據流行病學調查顯示，目前，65歲以上人群中有1/10和85歲以上人群中有1/3受AD的影響[2]。2016年國際AD協(xié)會公開的數據顯示[3]：預計到2030年，我國患有癡呆人數將超越1600萬；到2050年，世界將有1.3億人患有AD。AD是亟待解決的全球性難題，目前治療阿爾茨海默的一線藥物均僅能延緩疾病的發(fā)展，尚沒有逆轉或阻止病情進展的藥物[4]。近年來，隨著中醫(yī)的不斷發(fā)展，針刺領域逐漸被更多研究者關注。根據中醫(yī)辨證，采取電針、體針、頭穴從刺等外治手法，對于改善AD患者的認知能力、延緩AD進程有一定的療效[5]。因此本文搜集已發(fā)表的針刺治療對照單純運用西藥治療AD的臨床隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT）進行循證醫(yī)學分析，對比針刺與西藥治療AD的臨床療效，判斷針刺治療AD是否具有優(yōu)效性，以期為治療AD尋找到更優(yōu)方案。

資料與方法

1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫 （CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、 PubMed數據庫。檢索時間為2012年1月至2022年9月。中文檢索詞包含兩個檢索詞，一為“阿爾茨海默”“輕度認知障礙”“癡呆”，檢索詞之間用OR。二為“針灸”“針刺”“電針”，檢索詞之間用OR，檢索詞一和檢索詞二選用AND。英文檢索詞為“acupuncture and moxibustion”“acup uncture”“electroacupuncture”“needling”“Alzheimer disease”“AD”。兩檢索詞先用OR進行單獨檢索，再將兩個檢索結果用AND進行二次檢索。

2 資料提取

由2名相互獨立的評價員從原始文獻提取資料，提取內容包括文獻一般資料、基線資料、干預措施、療程、結局指標等，提取資料后核對結果，若有分歧則由第3位評價員裁定。

2.1 納入標準 ①研究對象：AD患者。②研究類型：RCTs，文種不限。③干預措施： 觀察組采用針刺治療；對照組選擇單純使用西藥治療。④評價指標：包括有效率、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）、阿爾茨海默病認知評價量表（ADAS-Cog）等。

2.2 排除標準 ①患者除AD外伴隨其他疾病的文獻；②干預措施除針刺、針灸、電針、單用西藥外合并其他輔助治療方法（如中藥、康復訓練、功能鍛練等）的文獻；③重復研究或者發(fā)表的文獻；④結局指標不明確的文獻。⑤綜述、動物實驗、個案報道等非RCT文獻。

3 文獻質量評價

質量評價標準依據Cochrane協(xié)作網提供的Cochrane Handbook Version 5.1.0[6]中的質量評價偏倚風險評估量表，將研究的方法學質量分為低偏倚風險、高偏倚風險和不確定是否存在偏倚3個等級，具體評價指標包括： ①隨機方法正確與否；②是否分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、結果測量者采用盲法與否；④有無失訪或退出；⑤是否選擇性偏倚；⑥有無其他偏倚來源。

4 統(tǒng)計學處理

Meta分析使用RevMan5.4軟件進行，二分類變量選用相對危險度（RR）作為效應尺度，所有統(tǒng)計量分析均計算其95%可信區(qū)間（CI）。評估各研究間異質性大小選擇X2檢驗，將α=0.05設為檢驗水準，并根據I2判斷異質性大小；若各研究間異質性小（P＞0.1，I2≤50%），選擇固定效應模型進行分析；反之則選擇隨機效應模型。

結 果

1 文獻檢索結果

共查獲4240篇關于針刺治療阿爾茨海默的文獻。經過2名評價者閱讀文獻題目和摘要及閱讀全文最終納人13篇針刺對比西藥治療老年性癡呆的隨機對照試驗的文獻。納入文獻的篩選流程見圖1。表1為納入文獻具體資料。納入的兩組患者在年齡、性別、病程、癡呆程度等基線特征上無統(tǒng)計學差異。

表1 文獻納入特征表

圖1 文獻篩選流程圖

2 納入文獻基本情況

納入文獻13篇，其中樣本量最少為40例，最多為141例，治療時間最長為16周，最短為4周。觀察組采用針刺、電針或針灸治療，對照組治療方法采用西藥治療。見表1，表2。

表2 納入研究中具體干預措施

3 文獻質量評價結果

納入所有文獻均為隨機臨床對照試驗，有11篇[7-8，10-16，18-19]采取隨機數字表分配，僅有1篇[9]采用門診奇數偶數分配。僅有1篇[7]提及分配隱藏。納入文獻的風險偏倚的總結如圖2、圖3。

圖2 納入文獻的質量評價結果

圖3 納入文獻的質量評價結果

4 療效評價

4.1 有效率評價 共納入11篇文獻[7-13，15-17，19]，共計767例患者，其中觀察組382例，對照組385例。觀察組有效率為86.91% （332 /382），對照組有效率為63.90% （246 /385）。異質性檢驗小（I2= 0%），采用隨機效應模型進行分析，結果表明：合并效應量的RR值為1.36，95% CI（1.25，1.48），P＜0.01），提示針刺治療AD與單純使用西藥對比，差異有統(tǒng)計學意義，針刺相較于西藥有優(yōu)勢。見圖4。

圖4 針刺對照西藥治療阿爾茨海默的總有效率

4.2 簡易智力狀況檢查法（mini-mental state examination，MMSE ） 量表評價 納入的11篇[7-16，18]文獻使用MMSE量表評價作為觀察指標。Meta分析結果WMD=1.98，95% CI（1.58，2.39），P＜0.01，提示在提高MMSE量表方面，針刺與單獨使用西藥治療相比差異有統(tǒng)計學意義。如圖5。

圖5 針刺對照西藥治療阿爾茨海默的MMSE評分量表變化

4.3 日常生活活動（activities of daily living，ADL）量表評價 共10篇文獻[7-11，13，16-17]采用了治療前后ADL量表評價評分變化作為觀察指標，異質性檢驗顯示各個效應量間無顯著性差異（I2 = 89，＞50% ），選擇固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果為WMD=-2.32，95% CI（-2.83，-1.80），P＜0.05。在治療前后的ADL量表評分變化上，針刺與單用西藥治療AD的療效差異有統(tǒng)計學意義。見圖6。

圖6 針刺對照西藥治療阿爾茨海默的ADL評分量表變化

4.4 阿爾茨海默病認知評價量表ADAS-Cog量表評價 納入文獻共4篇[7-9，14]采用了治療前后ADASCog量表評價評分變化作為療效指標，Meta分析結果為WMD=-2.68，95% CI（-3.45，-1.91），P＜0.01。在治療前后的ADAS-Cog量表評分變化上，針刺與單用西藥治療AD的療效差異有統(tǒng)計學意義。見圖7。

圖7 針刺對照安理申治療阿爾茨海默的ADAS-Cog評分量表變化

4.5 不良反應報道 其中有4篇文獻[7-8，14，18]提及不良反應，對照組出現惡心、食欲低下等不良反應，觀察組出現點狀出血、疼痛等不良反應。余9篇文獻未提及不良反應。具體見表3。

表3 納入文獻不良反應報道

討 論

AD是以Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化及神經元丟失為主要病理特征的疾病，其臨床癥狀表現為遺忘和智力減退[20]。目前現代醫(yī)學[21-23]認為AD的發(fā)病機制包括淀粉樣蛋白學說、Tau蛋白學說、膽堿能學說、興奮性氨基酸毒性等。其中主流學說認為AD發(fā)生由于Aβ異常表達和清除障礙，使得Aβ過度積累，引起神經炎癥反應、神經元金屬離子代謝失衡和氧化應激等，促使Tau蛋白磷酸化，導致神經元和神經突觸的功能失常，最終出現認知功能障礙。現有的藥物無法阻止病程的進展，其臨床治療通常是為了控制病情，延緩病情發(fā)展，提高生活質量。因此許多AD患者急需尋找一種安全有效的非藥物療法。有研究報道[24]針刺頭穴可抑制阿爾茨海默病模型大鼠β-APP和mRNA的表達，提高AD模型鼠的記憶能力。此外針刺亦可抑制tau蛋白磷酸化[25]、改善線粒體功能損傷[26]、抑制腦內神經炎癥反應[27]等多種途徑發(fā)揮治療效果。電針亦可抑制相關蛋白的表達[28]、提高氧化能力[29]，改善AD患者學習記憶和日常生活功能。

本次研究納入的13項隨機對照研究均為針刺治療AD與單純使用西藥的對比，系統(tǒng)評價通過定性定量分析得出針刺治療效果總體優(yōu)于單獨使用西藥，具體體現在改善患者臨床癥狀，提高患者生活自理能力，改善患者認知功能等。提示針刺治療AD在改善臨床表現及認知功能評分上相較于單純使用西藥具有一定的優(yōu)越性。整理納入文獻中選取穴位中發(fā)現研究中選取頭穴較多，在選擇的穴位中選擇百會、四神聰、足三里、懸鐘較多。其中有11篇選取百會穴，6篇選取足三里及四神聰，7篇選擇懸鐘。督脈與膀胱經交于百會穴，位于機體兩耳交連線和頭頂正中線的交點處，與大腦密切相關，既能調節(jié)大腦功能，又能平衡機體陰陽，針刺百會可補腎益髓、益智醒腦。懸鐘為髓會，針刺懸鐘可補腎益精填髓，取足三里可調理脾胃，補益氣血，四神聰則可鎮(zhèn)靜安神。但是由于納入的文獻質量有限，想要從循證醫(yī)學角度驗證猜想，一方面需要更多大樣本、平行對照、隨機雙盲的臨床隨機對照試驗研究；另一方面仍需通過研究信號通路干預作用機制，探討及揭示針刺治療AD的內在機制。

從整體上來看，9項研究未能都對安全性指標進行報道。僅4項隨機對照臨床試驗明確報道兩組受試者均出現了不良反應，包括局部血腫、輕微疼痛、心煩意亂、頭暈眼花、惡心嘔吐等癥狀。分析納入文獻中用藥選擇，其中鹽酸多奈哌齊使用較為廣泛。根據《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南》[30]將此藥物作為首推藥物，可改善患者認知功能，但臨床應用此藥物可能出現部分不良反應，包括胃腸道反應等，有研究[31]報道服用鹽酸多奈哌齊出現錐體外系反應。結合meta分析結果，針刺的不良反應主要為疼痛及出血等，無器質性損害，而西藥不良反應中胃腸道反應較為多見。同時，由于受試者總體數量遠大于個別研究中出現不良反應人數，不排除由于個體差異所帶來的風險偏倚，因此本系統(tǒng)評價未能對針刺的臨床安全性進行評估。

本次研究納入的文獻質量普遍不高，大部分研究的隨機方法僅提及“隨機”二字，1項研究提及盲法，大部分研究均未對分配隱藏進行具體描述；針刺的取穴、手法、留針時間、療程等缺乏統(tǒng)一量化的標準，對照組中藥物選擇及療程也存在一定的差異，這些都可能是異質性的來源，最終引起發(fā)表偏倚；各研究間療效評價標準不統(tǒng)一且具有主觀性，可能會影響結果的真實性。

總之，針刺治療AD在有效性和癥狀功能改善方面優(yōu)于單純使用西藥。鑒于本研究存在的局限性，仍需要高質量、多中心的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證該療法的臨床價值，以明確其臨床效果以及相對于其他療法的優(yōu)缺點。