參松養心膠囊聯合西藥對陣發性房顫患者P波離散度影響及安全性的Meta分析*

孫志偉，陳曉娟，崔明慧，王振興

1 南京中醫藥大學 江蘇南京 210000

2 南京中醫藥大學附屬醫院 江蘇南京 210000

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上常見的心率失常之一，是指因心房極快速的電活動導致心房正常收縮舒張功能喪失的一種室上性快速心律失常，目前臨床上主要將其分為新發房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長程持續性房顫、永久性房顫等幾種類型。房顫不僅影響患者生活質量，嚴重者還會導致中風、心衰以及認知功能障礙，最終導致患者死亡。[1]目前全球成人房顫發病率2%～4%，我國房顫發病率0.9%～2.4%，全國約有790萬房顫患者。[2-3]目前房顫治療手段主要分為手術治療及藥物治療兩類。手術治療目前主要采用射頻、冷凍消融以及外科手術等方法，但因其無法完全根治，容易復發且費用較高，多數患者難以接受，且部分患者術后仍需長期服用抗心律失常藥物；目前大多數患者采取藥物治療為主，但因其藥物選擇性低，不良反應較大部分老年及基礎疾病較多的患者用藥常被限制，所以尋找一種更為安全、有效并且經濟的治療方法是目前主要的研究方向。多項研究證明P波離散度（P wave dispersion，Pwd）是預測陣發性房顫發作強有效工具[4]，并且其結果容易獲得，患者依從性較好。近幾年臨床上已開展多項關于參松養心膠囊輔助治療陣發性房顫的隨機對照試驗，且證明其具有良好療效，但目前仍缺乏相關的薈萃分析來評價參松養心膠囊對房顫患者P波離散度的影響。本研究旨在采取循證醫學方法，分析國內外發表的有關參松養心膠囊輔助治療陣發性房顫的有效性進行系統評價，為臨床治療提供參考。

資料與方法

1 文獻檢索

采用計算機系統檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫內自建庫至2022年7月1日有關參松養心膠囊聯合西藥治療陣發性房顫臨床隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞為：參松養心膠囊、陣發性房顫、陣發性心房顫動等。英文檢索詞為：Shensong Yangxin capsule、Atrial Fibrillation。

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①符合陣發性房顫診斷標準；②對照組采用原發疾病進行常規治療或使用抗心律失常藥物，實驗組再對照組基礎上加用參松養心膠囊；③療效標準包括P波離散度；④隨機對照臨床試驗；⑤對年齡、性別、種族等無限制。

2.2 排除標準 ①甲狀腺功能亢進相關的陣發性房顫；②非隨機對照試驗；③動物及細胞學試驗；④原始文獻無法獲取以及數據缺失或存在矛盾的文獻；⑤原始文獻診斷標準及療效指標與其他文獻無可比性。

3 文獻篩選及數據提取

排除重復的文獻，對剩余文獻的題目及摘要進行初步閱讀，根據納入排除標準，篩選符合標準的文獻，納入本次研究。有兩名研究員對已納入研究的文獻進行資料及數據提取，并最后進行交叉核對，對存在爭議的部分由雙方商議后決定或交由第三位研究員協助裁定。提取內容包括：發表第一作者，發表時間，樣本量，性別，干預措施，療程和結局指標等。見表1及圖1。

圖1 流程圖

表1 納入研究的基本信息

4 質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊的質量評價標準。見圖2。

圖2 質量評價

5 統計學方法

采用RevMan5.3進行數據分析，首先對納入文獻進行異質性檢驗，用I2進行異質性的定量評價。如果I2≤50%則認為異質性較小，采用固定效應模型；反之I2＞50%則認為異質性較差，則采用隨機效應模型。二分類變量采用相對風險度（RR）進行數據分析，連續性變量采用計算標準差（MD）進行數據分析，以上均采用95%置信區間（CI）進行表示。

6 文獻基本情況

采用計算機系統檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫內自建庫至2022年7月1日有關參松養心膠囊聯合西藥治療陣發性房顫的RCT，共檢索出333篇，排除重復文獻245篇，排除不符合要求的文獻76篇，共納入文獻11篇，納入文獻中患者共1052人，實驗組531人，對照組521人。

Meta分析結果

1 P波離散度

共11項研究分析了P波離散度[5-15]，其異質性檢驗結果為：P＜0.00001，I2=89%，表明所納入的各研究之間異質性較大，故采用隨機效應模型進行分析。合并效應量后Meta分析結果為：MD=-7.12，95%CI[-9.21，-5.03]，Z=6.69（P＜0.00001），兩組之間差異有統計學意義，經治療后實驗組P波離散度＜對照組，見圖3。

圖3 P波離散度Meta分析森林圖

2 P波最大時限

共7項研究分析了P波最大時限[7，9-12，14-15]，其異質性檢驗結果為：P＜0.00001，I2=81%，表明所納入的各研究之間異質性較大，故采用隨機效應模型進行分析。合并效應量后Meta分析結果為：MD=-7.88，95%CI[-10.12，-5.65]，Z=6.91（P＜0.00001），兩組之間差異有統計學意義，經治療后實驗組P波最大時限＜對照組，見圖4。

圖4 P波最大時限Meta分析森林圖

3 房顫發作次數

共2項研究分析了房顫發作次數[12，13]，其異質性檢驗結果為：P=0.76，I2=0%，表明所納入的各研究之間同質性較好，故采用固定效應模型進行分析。合并效應量后Meta分析結果為：MD=-2.30，95%CI[-2.71，-1.85]，Z=11.08（P＜0.00001），兩組之間差異有統計學意義，經治療后實驗組房顫發作次數＜對照組，見圖5。

圖5 房顫發作次數Meta分析森林圖

4 左心房內徑

共3項研究分析了左心房內徑[13-15]，其異質性檢驗結果為：P=0.50，I2=0%，表明所納入的各研究之間同質性較好，故采用固定效應模型進行分析。合并效應量后Meta分析結果為：MD=-2.59，95%CI[-3.83，-1.36]，Z=4.11（P＜0.00001），兩組之間差異有統計學意義，經治療后實驗組左心房內徑＜對照組，見圖6。

圖6 左房內徑Meta分析森林圖

5 不良反應

納入的11篇文獻中有8篇文獻未提及或未見不良反應，有3篇[5，13，15]文獻提及不良反應，見表2。其中陸建忠[15]的研究中實驗組及對照組各有兩名受試者因不良反應改用其他方案而退出研究，劉悅香及王宇航的研究中實驗組及對照組中所報道的不良反應癥狀輕微，未影響研究的進行。總的來看試驗組的不良反應發生情況較對照組低，證明參松養心膠囊聯合西藥治療陣發性房顫安全可靠。

表2 不良反應發生情況

6 發表偏移

對于納入文獻大于10篇的結局指標進行發表偏移性分析，本研究僅對P波離散度繪制到漏斗圖，可見到漏斗圖左右分布不對稱，說明存在一部分陰性結果未得到發表，發表偏移較大，見圖7。

討 論

參松養心膠囊由赤芍、丹參、甘松、黃連、炒酸棗仁、南五味子、人參、桑寄生、山茱萸、麥門冬等藥物組成，具有活血通絡，益氣養陰，清心安神的功效，主要應用于氣陰兩虛證的房顫患者。[16]參松養心膠囊減少房顫發作的具體機制尚未闡明，在犬房顫模型中發現房顫發生率與瞬態鈉電流（INaT）密度顯著降低有關，參松養心膠囊可以提高INaT密度，加快心房肌細胞傳導[17]，改善心房電活動的同步性，還可以通過調節IKur、ICaL等離子通道運動，延長心房肌動作電位時長及有效不應期[18]，改善心肌電重構。參松養心膠囊同時還具有調節心臟自主神經功能[19]、延緩心肌重構[20-21]等作用。

本文對納入研究的11項RCT試驗進行Meta分析，結果顯示在P波離散度、P波最大時限、房顫發作次數、左心房內徑以及不良反應方面實驗組均優于對照組。

對于納入文獻大于10篇的結局指標進行發表偏移性分析，本研究僅對P波離散度繪制到漏斗圖，可見到漏斗圖左右分布不對稱，說明存在一部分陰性結果未得到發表，存在發表偏移。

本研究存在一定的局限性：①所納入的11項RCT研究整體質量不高，僅有一篇文獻明確采取了隨機數字表發，其余研究只提及隨機分配，但未闡明具體隨機方法。所有實驗均未提及是否實施盲法，僅有一篇文獻提及失訪情況，因此所納入的文獻存在一定方法學偏移，可能降低研究的可信度。②所納入的研究在樣本量，年齡，性別，基礎疾病，藥物劑量、治療方案、結局指標的測量方法、療程長短等方面不具有統一性，存在一定的測量偏移及發表偏移。③缺乏對于患者遠期預后的跟蹤和隨訪，目前無法獲得證明參松養心膠囊對于陣發性房顫的遠期治療效果。

綜上所述，對所納入的11項RCT研究提取數據進行Meta分析后，結果表明參松養心膠囊可以降低P波離散度，縮短P波最大時限，減少房顫的發作次數，減小左心房的內徑，同時具有良好的安全性。但因納入研究的文獻樣本量較小、質量較低，研究結果仍需進一步的大型臨床試驗驗證。