阿帕替尼的超說明書應(yīng)用分析

黃丹 孫悅文

【摘要】? 阿帕替尼的適應(yīng)證為胃腺癌或胃食管交界處腺癌、晚期肝細胞癌（HCC），起始劑量為850 mg qd或750 mg qd，最低劑量250 mg qd。阿帕替尼的使用普遍存在超說明書用藥問題，依照臨床實驗研究，阿帕替尼750 mg/d或500 mg/d作為起始劑量可能更具合理性，低于250 mg/d以下的劑量合理性仍缺乏依據(jù)。阿帕替尼聯(lián)合治療可明顯延長宮頸癌患者的中位無進展生存期（mPFS）；也可應(yīng)用于非鱗非小細胞肺癌（NS-NSCLC）、乳腺癌、卵巢癌與骨肉瘤的二、三線治療中。阿帕替尼對其他癌種的治療仍缺乏有力證據(jù)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

【關(guān)鍵詞】? 阿帕替尼；超說明書應(yīng)用；VEGFR-2；TKI

Study on the off-label use of Apatinib

Huang Dan 1，Sun Yuewen 2.1 The Guangxi Agricultural Vocational University，Nanning，Guangxi? 530007;2 The Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi Traditional Chinese Medicine University，Nanning，Guangxi? 530011

【Abstract】? The labeling use of Apatinib is gastric adenocarcinoma，gastroesophageal junction adenocarcinomaand advanced and hepatocellular carcinoma （HCC）.Starting dose of Apatinib is 850 or 750 mg per day，lowest dosage is 250 mg per day.The off-label use of Apatinib is extremely common in clinical work.According to the current evidences，750 or 500 mg Apatinib per day is a more responsible starting dosage，dosage lower than 250 mg is lack of evidence.Combination of Apatinib significantly prolonged the mPFS of cervical cancer patients；Apatinib also show therapeutic effect in second or third line treatment of NS-NSCLC，HCC，breast cancer，ovarian cancerand osteosarcoma.Apatinib is still lack of strong evidence in the treatment of other cancers，and should be used with caution.

【Key Words】? Apatinib；Off-label Use；VEGFR-2；TKI

中圖分類號：R979.1+9? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）07-0120-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.07.038

血管生長因子受體2（VEGFR-2）主要表達于血管上皮細胞，介導(dǎo)血管生成過程，在腫瘤的生長、遷移與侵襲中扮演著重要的地位。阿帕替尼是一種VEGFR-2靶向口服抗血管生成TKI類藥物，因其在Ⅲ期臨床試驗中表現(xiàn)出對晚期胃癌無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）的顯著改善作用[1]，2014年中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期或復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃食管交界處腺癌的三線治療。2021年1月，CFDA增補了阿帕替尼晚期肝細胞癌（HCC）的適應(yīng)證。由于VEGFR抑制劑在實體瘤中的廣泛應(yīng)用，阿帕替尼廣泛存在超說明書劑量與適應(yīng)證用藥。本文對阿帕替尼的超說明書應(yīng)用進行綜述，以期更合理地應(yīng)用這一藥物。

1? ? 阿帕替尼說明書應(yīng)用與超說明書應(yīng)用的定義

根據(jù)CFDA批準(zhǔn)的阿帕替尼說明書，阿帕替尼應(yīng)用于晚期或復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃食管交界處腺癌的三線治療，治療時患者一般狀況應(yīng)良好。其治療起始劑量為850 mg /d，當(dāng)患者出現(xiàn)3～4度血液或非血液性不良反應(yīng)，或不良反應(yīng)持續(xù)超過2周時，應(yīng)將劑量降至750 mg qd。如二次降低劑量至500 mg qd時仍不可耐受，應(yīng)停用阿帕替尼。阿帕替尼應(yīng)用于既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的HCC患者時，起始劑量為750 mg qd，因不良反應(yīng)不耐受治療時，可將劑量降低至500mg qd，最低劑量為250mg qd。

當(dāng)阿帕替尼用于說明書未包含的適應(yīng)證，或非說明書定義的劑量、服藥次數(shù)時，可認(rèn)為阿帕替尼屬于超說明書應(yīng)用。

2? ? 證據(jù)等級

根據(jù)阿帕替尼適應(yīng)證及超說明書應(yīng)用的臨床研究證據(jù)，將其超說明書適應(yīng)證有效性、推薦等級與證據(jù)等級進行分級，具體分級說明見表1～3。

3? ? 阿帕替尼的劑量

阿帕替尼850 mg的起始劑量是依據(jù)其Ⅰ期臨床研究決定，試驗過程中僅1 000 mg/d組出現(xiàn)了不可耐受的毒性反應(yīng)。該研究推薦將750 mg/d作為阿帕替尼的常用治療劑量，850 mg/d作為最大耐受劑量[2]。此后更多的臨床研究選擇將750 mg/d作為阿帕替尼的起始劑量[3-4]。同等劑量下，阿帕替尼每日 2次給藥會出現(xiàn)更多不可耐受的不良反應(yīng)[5]。而阿帕替尼劑量低至250 mg/d仍表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用[6]。

根據(jù)這些臨床研究，750 mg/d或500 mg/d作為起始劑量可能更具合理性。患者在低于500 mg/d的推薦劑量時可能仍能受益，但進一步降低至250 mg/d以下的劑量仍缺乏依據(jù)。將劑量拆分至每日 2次可能增加阿帕替尼的毒副作用。

4? ? 阿帕替尼的超說明書適應(yīng)證（見表4）

4.1? ? 一定情況下獲益明顯的超說明書適應(yīng)證? ? 宮頸癌：2019年1項雙臂，隨機對照Ⅱ期臨床研究（n=52）證明阿帕替尼對復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌的治療作用。該研究中，患者分為阿帕替尼+化療或放化療組以及化療或放化療組，阿帕替尼治療響應(yīng)率良好（64.3% vs 33.3%），且顯著延長了患者的中位無進展生存期（mPFS）（10.1個月vs 6.4個月），提示阿帕替尼可用于此類患者的聯(lián)合治療中[7]。

4.2? ? 一定情況下可能獲益的超說明書適應(yīng)證? ? 肺癌：對于不同病理分型的肺癌，阿帕替尼的治療作用存在明顯區(qū)別。1項Ⅱ期隨機對照臨床研究提示，阿帕替尼治療（n=90）可使非鱗非小細胞肺癌（NS-NSCLC）mPFS達到4.7個月，而安慰劑組（n=45）mPFS僅1.9個月[8]。另1項單臂Ⅱ期臨床研究也提示阿帕替尼可延長NS-NSCLC的mPFS與中位總生存期（mOS） [3]。這些研究提示阿帕替尼可作為二、三線NS-NSCLC的一種治療選擇。

阿帕替尼不能延長鱗狀NSCLC患者mPFS（3.7 個月，n=40）[9]。阿帕替尼對小細胞肺癌（SCLC）可能具有一定治療作用，其mPFS與mOS分別為3.0個月與5.8個月（n=40），但并不優(yōu)于貝伐珠單抗等VEGFR靶向藥物[10]。

乳腺癌：在兩項單臂Ⅱ期臨床試驗研究中，阿帕替尼對三陰性以及非三陰性乳腺癌均表現(xiàn)出一定治療作用。阿帕替尼對三陰性乳腺癌的mPFS與mOS分別為3.3個月與10.6個月，而同類型研究中舒尼替尼的mPFS與mOS分別為2.5個月與9.5個月，索拉非尼的mPFS與mOS分別為1.9個月與8.5個月。在阿帕替尼對非三陰性乳腺癌的治療中，其mPFS與mOS改善也優(yōu)于舒尼替尼[4，11]。

卵巢癌：對于復(fù)發(fā)性鉑類耐藥的卵巢上皮癌，1項單臂Ⅱ期臨床研究顯示阿帕替尼500 mg qd能取得較好的響應(yīng)率（ORR 41.4%）與mPFS（5.1個月）。但是，該研究存在入組患者較少的問題[6]。

骨肉瘤：近年來阿帕替尼對其的治療作用研究獲得較大進展，2項臨床研究證明了阿帕替尼對轉(zhuǎn)移性肉瘤或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期骨肉瘤的治療效果[12-13]。但是，阿帕替尼對骨肉瘤、肉瘤的治療存在無進展生存期短的問題。研究者試圖聯(lián)合PD1抗體改善阿帕替尼的治療效果，但聯(lián)用后的mPFS仍不到6個月[14]。

4.3? ? 未優(yōu)于其他藥物的超說明書適應(yīng)證? ? 食管癌：阿帕替尼可能對于一線治療失效的晚期食管癌患者有一定治療作用。1項對62例經(jīng)治療的晚期食管癌患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼二線治療的響應(yīng)率為24.2%，mPFS 115 d，而晚期食管癌其他方案二線治療的mPFS一般為2～4個月[15]。

結(jié)直腸癌：阿帕替尼可作為結(jié)直腸癌三線治療的選擇，1項對36名轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的臨床研究顯示，阿帕替尼治療mPFS 4.8個月，OS 10.1個月；另1項對36例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的臨床研究顯示，阿帕替尼治療mPFS 4.8個月，OS 10.1個月[16]。

淋巴瘤：阿帕替尼對復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤具有一定治療作用，但未必優(yōu)于依魯替尼、polatuzumab-

vedotin等藥物[17]。1項對復(fù)發(fā)難治彌散大B細胞淋巴瘤的臨床研究（n=32）中，阿帕替尼的mPFS與mOS分別為6.9個月與7.9個月[18]。由于此類研究缺乏對照組，阿帕替尼與其他藥物的治療作用難以對比。

5? ? 總結(jié)

依照目前的證據(jù)，阿帕替尼750 mg/d或500 mg/d作為起始劑量可能更具合理性，低于250 mg/d以下的劑量合理性仍缺乏依據(jù)。阿帕替尼聯(lián)合治療可明顯延長宮頸癌患者的mPFS，也可應(yīng)用于NS-NSCLC、乳腺癌、卵巢癌與骨肉瘤的二、三線治療中。阿帕替尼對其他癌種的治療仍缺乏有力依據(jù)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

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（收稿日期：2022-12-12）