硒蛋白基因在人類免疫缺陷病毒感染和母嬰傳播中的表達水平及預測模型構建

戚燕 張榮強 張靈芝 李晶 陳雪芹 付國濤 李靈蘭 李秀芹

摘要：目的 探討硒蛋白基因在人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及其母嬰傳播中的表達水平，為艾滋病的預防及診療提供新的理論依據。方法 在基因表達數據庫檢索下載數據集GSE4124，樣本由HIV陽性組（n=25）和對照組（n=20）構成，其中HIV陽性組包括母嬰傳播（TR）組（n=11）和非母嬰傳播（NTR）組（n=14）；采用t檢驗分析4組（HIV陽性組比對照組、NTR組比對照組、TR組比對照組、TR組比NTR組）硒蛋白基因表達水平的差異；隨后采用單因素和多因素Logistic回歸分析差異表達基因對HIV感染和母嬰傳播的影響；應用R語言構建列線圖預測模型并驗證其效能。結果 與對照組比較，HIV陽性組、NTR組、TR組分別有8、5、8個差異表達硒蛋白基因為下調基因；與NTR組比較，TR組有4個差異表達硒蛋白基因為下調基因。單因素Logistic回歸分析顯示，GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2基因異常高表達對HIV感染均具有影響，而對母嬰傳播無影響作用。多因素Logistic回歸分析顯示，TXNRD3基因的異常高表達與是否HIV感染呈正相關（OR=0.032，95%CI= 0.002～0.607，P =0.022）。列線圖預測模型的預測效能顯示，HIV感染者生存時間1、3年的受試者工作特征曲線下面積分別為0.840（95%CI=0.690～1.000）和0.870（95%CI=0.730～1.000）。結論 多個硒蛋白基因差異表達水平下調，參與調控HIV感染和母嬰傳播過程；其中，TXNRD3基因異常高表達與是否HIV感染呈正相關，為艾滋病防治、診療提供了新思路。

關鍵詞：硒蛋白基因；人類免疫缺陷病毒；母嬰傳播；Logistic回歸；列線圖

中圖分類號： R183.9文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0563-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15569

A Prediction Model for Human Immunodeficiency Virus Infection and Mother-to-Child

Transmission Based on the Expression Levels of Selenoprotein Genes

QI Yan¹，ZHANG Rongqiang¹，ZHANG Lingzhi²，LI Jing¹，CHEN Xueqin¹，

FU Guotao¹，LI Linglan¹，LI Xiuqin³

¹Department of Epidemiology and Health Statistics，School of Public Health，Shaanxi University of

Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

²Department of Laboratory Medicine，The Second Hospital of Hanbin District，Ankang，Shaanxi 725021，China

³Department of Public Administration，School of Humanities and Management，Shaanxi University of

Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

Corresponding author：LI Xiuqin Tel：029-38185218，E-mail：lixiuqin2000@163.com

ABSTRACT：Objective To study the expression of selenoprotein genes in human immunodeficiency virus（HIV）infection and its mother-to-child transmission，so as to provide a theoretical basis for the prevention，diagnosis，and treatment of acquired immunodeficiency syndrome.Methods The dataset GSE4124 was downloaded from the Gene Expression Omnibus（GEO）.Two groups of HIV-positive mothers（n=25）and HIV-negative mothers（n=20）were designed.HIV-positive mothers included a subset of transmitter（TR）mothers（n=11）and non-transmitter（NTR）mothers（n=14）.Then，t-test was carried out to compare the expression levels of selenoprotein genes between the four groups（HIV-positive vs. HIV-negative，NTR vs. HIV-negative，TR vs. HIV-negative，TR vs. NTR）.Univariate and multivariate Logistic regression were adopted to analyze the effects of differentially expressed genes on HIV infection and mother-to-child transmission.R software was used to establish a nomogram prediction model and evaluate the model performance.Results Compared with the HIV-negative group，HIV-positive，NTR，and TR groups had 8，5 and 8 down-regulated selenoprotein genes，respectively.Compared with the NTR group，the TR group had 4 down-regulated selenoprotein genes.Univariate Logistic regression analysis showed that abnormally high expression of GPX1，GPX3，GPX4，TXNRD1，TXNRD3，and SEPHS2 affected HIV infection and had no effect on mother-to-child transmission.The multivariate Logistic regression analysis showed that the abnormally high expression of TXNRD3（OR=0.032，95%CI=0.002-0.607，P=0.022）was positively correlated with HIV infection.As for the nomogram prediction model，the area under the receiver-operating characteristic curve for 1-year survival of HIV-infected patients was 0.840（95%CI=0.690-1.000），and that for 3-year survival of HIV-infected patients was 0.870（95%CI=0.730-1.000）.Conclusions Multiple selenoprotein genes with down-regulated expression levels were involved in the regulation of HIV infection and mother-to-child transmission.The abnormal high expression of TXNRD3 was positively correlated with HIV infection.The findings provide new ideas for the prevention，diagnosis，and treatment of acquired immunodeficiency syndrome.

Key words：selenoprotein gene；human immunodeficiency virus；mother-to-child transmission；Logistic regression；nomogram

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：563-570

硒是一種人體必需的微量元素，它與人類健康、疾病的許多方面有關。有研究表明在新型冠狀病毒感染疾病中，人體液中硒含量低與重癥監護病房住院感染患者預后不良之間存在關聯^［1］。而硒蛋白常與免疫功能和病毒或細菌引起的傳染病相關^［2-8］。當機體硒含量缺乏時，會改變病毒的基因組，使正常良性或輕度致病性的病毒變得高毒性，這種現象在流行性感冒和柯薩奇病毒的動物模型中得到證明^［9-10］，但尚未在其他病毒模型中進行研究。硒的有益作用大多歸因于它以硒代半胱氨酸的形式存在人體內，與抗氧化防御、氧化還原穩態、氧化還原信號傳導及參與其他細胞反應過程有關^［11］。

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者長期處于慢性氧化應激狀態，營養缺乏較多，尤其是硒含量的缺乏^［8］。而硒含量缺乏可能會進一步削弱免疫系統的功能從而加劇病情的惡化，導致CD4 T細胞計數降低、艾滋病進展更快以及死亡風險增加^［5，7］。研究表明硒蛋白可調節M1巨噬細胞，影響NK細胞的細胞毒性、活性以及T細胞的增殖^［12］。高血清硒含量者一般都具有較低的病毒載量，他們會相應減少抗逆轉錄病毒療效^［13-14］。至今尚無統一的指南明確給出HIV感染者硒相關的膳食補充建議。隨著HIV感染者數量的增加，感染HIV的女性患者渴望妊娠的需求也在增加。但HIV可通過胎盤、產道或母乳、唾液等途徑傳播給嬰兒，故母嬰傳播成為兒童感染HIV的主要途徑^［15］。研究顯示如果對HIV感染孕產婦不采取任何干預措施，33%～35%的女性會發生HIV母嬰傳播^［16］。目前，關于硒蛋白基因與HIV感染和母嬰傳播的相關研究較少，本研究通過了解硒蛋白基因在HIV感染和母嬰傳播中的表達水平，探索硒蛋白基因在人體內的差異表達，為艾滋病的預防及診療提供新的理論依據。

資料和方法

資料來源 在美國國立生物技術信息中心的基因表達數據庫（Gene Expression Omnibus，GEO）（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov）中，以2022年11月為時間截點，將“HIV”作為篩選條件，物種 “human” 檢索，篩選GEO數據庫中芯片數據集。HIV人群研究數據集GSE4124共包含12 824個基因的表達譜，共檢測硒蛋白16種。樣本由HIV陽性組（n=25）和對照組（n=20）構成。其中，HIV陽性組包括母嬰傳播（transmitter mothers，TR）組（n=11）和非母嬰傳播（nontransmitter mothers，NTR）組（n=14）。

差異表達基因的篩選 GEO中的原始數據集使用RMA算法進行背景校正、標準化及表達值計算；處理后數據以｜log₂FC｜＞1.5和P＜0.003（Bonferroni校正）作為篩選標準，確保后續分析結果的準確性和可靠性。運用Graphpad Prism 9.2.0繪制4組（HIV陽性組比對照組、NTR組比對照組、TR組比對照組、TR組比NTR組）差異基因表達的小提琴圖。通過Venny 2.1.0軟件（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny）繪制4組硒蛋白差異表達基因的韋恩圖。

統計學處理 運用軟件SPSS 26.0進行統計分析，利用R軟件包p ROC（版本1.17.0.1）建立具有適當預測能力的列線圖模型。列線圖的預測性能通過受試者工作特征曲線下面積及校準圖進行綜合評估。P <0.05為差異有統計學意義。

結果

硒蛋白基因的表達水平 將數據進行標準化處理后，各樣本基因表達數據均數基本穩定，數據質量良好、可靠，聚類熱圖顯示：硒蛋白基因在NTR、TR組與對照組間的表達水平不同，存在差異（圖1）。

篩選差異表達基因 4組硒蛋白差異表達基因的小提琴圖顯示，與對照組比較，HIV陽性組獲得8個差異表達硒蛋白基因：GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2；NTR組獲得5個基因：GPX4、TXNRD2、SELENOF、SELENOW、SEPHS2；TR組獲得8個基因：GPX1、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、SELENOH、SELENOW、SELP、SEPHS2，且均為下調基因。與NTR組比較，TR組獲得4個差異表達硒蛋白基因：GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW，且均為下調基因（圖2）。

HIV感染和母嬰傳播中差異表達的硒蛋白基因的韋恩圖顯示，與對照組比較，HIV陽性組篩選出與HIV感染可能有關的差異表達基因8個（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2）；與NTR組比較，TR組篩選出與是否母嬰傳播可能有關的差異表達基因4個（GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW）。在HIV感染和母嬰傳播間可能有交互作用的硒蛋白基因3個（GPX4、TXNRD2、SELENOW）；可能對HIV感染具有獨立影響的差異表達基因5個（GPX1、GPX3、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2）；可能對母嬰傳播具有獨立影響的差異表達基因1個（SELENOH）（圖3）。

單因素Logistics回歸分析結果 以中位數為截斷值把差異基因的表達水平分為低表達組和高表達組，將韋恩圖獲得的與HIV感染可能有關的差異表達基因（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2）分別作自變量，HIV是否感染作為因變量，采用單因素Logistic回歸，分析差異表達硒蛋白基因對HIV感染的影響，結果顯示GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2差異基因表達水平的異常高表達與是否HIV感染呈正相關（圖4）。將與HIV感染可能有關的NTR：非母嬰傳播；TR：母嬰傳播；方塊顏色越接近藍色，代表該基因的表達量越低；方塊顏色越接近紅色，代表該基因的表達量越高差異表達基因（GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW）分別作為自變量，是否母嬰傳播作為因變量，采用單因素Logistic回歸分析差異表達硒蛋白基因對HIV感染的影響，結果顯示GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW差異基因表達水平與是否HIV感染無相關性。

多因素Logistics回歸分析結果 將單因素Logistic回歸結果中差異有統計學意義的硒蛋白基因（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2）納入多因素Logistic回歸模型方程，韋恩圖中心可能有交互作用的硒蛋白基因（GPX4、TXNRD2、SELENOW）作為協變量探討交互作用，方法為：向后，有條件。結果顯示TXNRD3基因的異常高表達與是否HIV感染呈正相關（OR=0.032，95%CI= 0.002～0.607，P=0.022）（表1）。

構建及驗證列線圖模型 HIV感染者差異表達硒蛋白基因構建了生存時間列線圖模型（圖5），利用p ROC的受試者工作特征曲線進行1、3年時間點的受試者工作特征分析，結果顯示HIV感染者生存時間1、3年的受試者工作特征曲線下面積分別為0.840（95%CI=0.690～1.000）和0.870（95%CI=0.730～1.000）（圖6）。通過圖形校正對列線圖進行效果評價，結果顯示列線圖預測HIV感染者1年生存時間的預測校準曲線貼近標準曲線，說明基于HIV感染者差異表達硒蛋白基因所構建的列線圖的預測能力較高（圖7）。

討論

當機體感染HIV后，CD4細胞受到侵犯，隨著CD4細胞表達的減少，其細胞增殖所需的細胞因子也不斷減少，影響CD4 T淋巴細胞的增殖^［17］。所以，維持穩定的CD4細胞增殖可以維持病情長期不進展^［18］。本研究應用生物信息學技術，對硒蛋白基因在女性HIV感染者及其母嬰傳播中的表達及預測模型進行分析，旨在為HIV感染者及其母嬰傳播的預防和診療提供依據。

數據集GSE4124中，NTR、TR組的平均血漿病毒載量分別為（4.23±0.89）、（4.70±0.68）copies/ml^［19］；在更具有代表性的研究中，NTR、TR組的平均血漿病毒載量分別為（4.34±0.81）、（4.78±0.69）copies/ml^［20］。此外，數據集GSE4124中研究對象為居住在4個不同研究地點的平均年齡為25歲（17～44歲）的婦女，他們在居住地、年齡、臨床狀況或病情、胎次、剖宮產經驗、母乳喂養實踐或性傳播疾病患病率方面，TR、NTR組和對照組間的差異均無統計學意義^［19］。表明數據集 GSE4124與具有代表性的母體HIV-1感染和母嬰傳播研究中的病毒載量、年齡和國籍相似。通過對數據集GSE4124檢測的16種硒蛋白進行差異表達分析，本研究顯示多個硒蛋白基因（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2）在HIV感染者體內表達水平下調，表明硒蛋白基因在HIV感染者體內參與一定調控，提示補硒可能對HIV感染者有益。硒蛋白影響HIV感染者的疾病進展、調節細胞因子表達、白細胞介素2產生以及吞噬性中性粒細胞和巨噬細胞破壞抗原的能力^［21］。研究顯示硒營養補充劑的有益作用被報道為減少病毒載量、延緩發展為艾滋病的時間和間接增加CD4⁺T細胞的數量^［22-24］。硒在HIV感染的早期治療中，可通過增加體內CD4 T淋巴細胞的數量發揮一定的作用。而HIV感染者的死亡率與低硒狀態有關：在HIV感染者中，低硒狀態下的死亡率比足硒狀態下高20倍^［25］。因此，適當地補充硒有助于減緩HIV感染者疾病的進展，并對心臟機能有一定的改善作用，從而降低HIV感染者的死亡率。

硫氧還蛋白（thioredoxin，TXN）是一種小的氧化還原活性蛋白，廣泛分布于各種哺乳動物組織和細胞中，用于減少氧化基團（如Cys-Cys二硫鍵），而TXN/TXNRD系統是調節細胞氧化還原平衡的最重要機制之一^［26］。本研究顯示TXNRD3基因的異常高表達與是否HIV感染呈正相關，表明TXNRD3基因在人體內異常高表達更易感染HIV，這一研究結果可以為HIV感染者的診療提供依據。

硒蛋白通過調節免疫細胞的遷移、增殖以及炎癥相關細胞因子的分泌增強免疫系統功能。SEPHS2是調節免疫細胞功能的酶促硒蛋白之一，是硒磷酸合成酶家族，催化還原硒的化合物，使三磷酸腺苷生成磷酸硒，參與硒蛋白的合成，其作用是為硒代半胱氨酸的生物合成提供活性硒供體磷酸硒^［27］。作為一種自我調節因子，SEPHS2調節硒磷酸鹽的產生和硒蛋白的生物合成，進而參與調節人體的各項機能。雖然流行病學研究表明硒與HIV感染有關，但仍然缺乏細胞和分子實驗證據闡明硒在病毒感染中的作用。

目前，關于硒蛋白對HIV母嬰傳播的獨立影響作用具有較大爭議。本研究顯示差異表達硒蛋白基因（GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW）在母嬰傳播的圍產期婦女中低表達，提示4種低表達硒蛋白基因可能是HIV母嬰傳播的影響因素。但本研究在探討硒蛋白基因對母嬰傳播的獨立影響作用中，未發現對母嬰傳播有影響的硒蛋白基因。有研究顯示，與硒含量充足（≥85 μg/L）的婦女相比，缺乏硒含量（<85 μg/L）的婦女在生殖道傳播HIV的可能性幾乎高3倍，從而增加了將病毒傳播給后代的機會^［28］。然而，另一項研究顯示，HIV陽性母親補充硒可降低低體重兒的風險但會增加胎兒的死亡風險^［29］。而未服用抗逆轉錄病毒藥物的哺乳期婦女，硒補充劑增加了母乳中檢測到的HIV含量，表明硒可能會增加HIV母嬰傳播的風險。因此，HIV陽性母親最好避免補充硒，直到有明顯的優勢^［30］。

本研究構建了列線圖預測模型，對HIV感染者生存時間的曲線下面積、特異度及敏感度的預測均較高，表明該模型具有較高的預測價值，可運用于HIV感染者生存時間的預測。但本研究也存在以下不足：對硒蛋白基因進行Logistic回歸的過程中，顯示置信區間變異范圍很大，差異表達基因的95%置信區間較寬，精度較低，可能為本研究使用數據集GSE4124樣本含量的限制、該數據集研究對象的變異、標本血清處理過程不當等。可通過增加對HIV陽性圍產期婦女的隨訪、加大樣本含量等方法改善研究。

綜上，本研究顯示多個硒蛋白在HIV感染者和母嬰傳播者體內低表達，參與調控人體內的免疫功能。其中，TXNRD3基因的異常高表達與是否HIV感染呈正相關，這為艾滋病防治提供了新思路。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-03-09）