巨噬細胞極化在動脈粥樣硬化中研究演變的可視化分析

潘桔紅 陳粵瑛 胡玉剛 周青

摘要：目的 對巨噬細胞極化在動脈粥樣硬化（AS）中的相關研究文獻進行可視化分析，探索該領域的研究現狀、熱點及發展趨勢，旨在為巨噬細胞極化在AS防治方面的基礎研究及轉化研究提供新思路。方法 選取SCI-Expanded為數據源，檢索2012至2022年巨噬細胞極化在AS中的相關研究文獻，應用CiteSpace 6.1.R3 軟件對發文國家/地區、機構、作者、關鍵詞及引文等節點信息進行文獻計量學分析。結果 共納入381篇文獻。全球發文數量呈逐年上升趨勢，中國和美國發文量及中心性均處于領先地位，中國山東大學發文量最多。關鍵詞及被引文獻分析顯示該領域研究熱點和前沿主要包括AS發病機制、巨噬細胞極化標志物、巨噬細胞可塑性調控及AS潛在治療靶點。結論 2012至2022年巨噬細胞極化在AS中的研究處于蓬勃發展時期。探索AS中巨噬細胞極化的差異基因表達及靶向治療的分子機制是該研究領域的發展趨勢，將為AS防治開拓新策略。

關鍵詞：動脈粥樣硬化；巨噬細胞極化；CiteSpace；文獻計量學；可視化分析

中圖分類號： R543.5；R364.2文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0608-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15493

Evolution of Research Related to Macrophage Polarization in

Atherosclerosis：A Visualization Analysis

PAN Juhong，CHEN Yueying，HU Yugang，ZHOU Qing

Department of Ultrasound Imaging，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

Corresponding author：ZHOU Qing Tel：027-88041911，E-mail：qingzhou128@hotmail.com

ABSTRACT：Objective To explore the research status，hotspots，and development tendency of macrophage polarization （MP） in atherosclerosis （AS） by systematically reviewing and visually analyzing the articles published recently in this field，so as to provide new ideas for the basic research and translational research on MP in the prevention and treatment of AS.Methods SCI-Expanded was used as the data source for the retrieval of the articles involving MP in AS from 2012 to 2022.CiteSpace 6.1.R3 was employed to visualize the node information of the publishing country/region，institutions，authors，keywords，and citations.Results A total of 381 papers were included.The number of publications in the world showed an increasing trend year by year.China and the United States were leading this field in the number and centrality of publications，and Shandong University in China contributed the largest number of publications.The analysis of the key words and citations showed that the hotspots and frontiers in this field mainly included the pathogenesis of AS，MP markers，macrophage plasticity regulation，and potential therapeutic targets for AS.Conclusions The research on MP in AS was booming during 2012-2022.The differential gene expression and the molecular mechanism of targeted therapy of MP in AS are the research trends in this field，which will provide new measures for the prevention and treatment of AS.

Key words：atherosclerosis；macrophage polarization；CiteSpace；bibliometrics；visualization analysis

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：608-617

心腦血管疾病和外周血管疾病的患病率在全球范圍內呈持續上升趨勢，是中老年患者致死致殘的首要原因^［1-4］，而動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是導致此類疾病的主要病理基礎^［5］。AS作為一種起自兒童時期的累及全身多系統血管壁的慢性炎癥疾病，巨噬細胞極化在其發生發展中發揮關鍵作用^［6-7］。隨著生物信息技術、納米技術及醫藥學的發展，目前巨噬細胞極化已成為AS研究領域的焦點^［8-9］，已發表大量相關科學文獻。然而，國內外鮮有研究從文獻計量學角度對AS中的巨噬細胞極化^［10］進行分析。為了從宏觀角度更好地了解近期巨噬細胞極化在AS中的研究現狀、發展脈絡、研究熱點及潛在趨勢，本研究擬運用基于CiteSpace知識圖譜的文獻計量學方法，以Web of Science核心合集數據庫的子集Science Citation Index Expanded （SCI-Expanded）為數據源，對近10年發表的巨噬細胞極化在AS研究領域相關文獻進行系統化梳理和可視化分析，旨在為后期開展相關研究提供參考和借鑒。

資料和方法

數據來源、文獻納入與排除 選取Web of Science核心合集數據庫的子集SCI-Expanded為數據源。在保證查全率兼顧準確率的基礎上，采用檢索式：TS=（Atherosclerosis OR arteriosclerosis OR atherogenesis OR atheroma OR atherosclerotic OR scleratheroma OR plaque*）AND TS=（“macrophage* polari*”），限定發表時間為2012-01-01至2022-10-25，限定文獻類型為“Article”和“Review”，限定語種為“English”，檢索日期為2022年10月29日，共檢索到541篇文獻。通過閱讀主題、摘要剔除不相關文獻及去重處理后，最終獲得381篇文獻作為研究對象。以“全記錄與引用的參考文獻”格式下載數據文件，并命名為download_01.txt。

研究方法

研究工具：采用CiteSpace軟件最新版本6.1.R3對download_01.txt進行數據分析。該軟件由美國雷德賽爾大學信息科學與技術學院的陳超美教授與大連理工大學的WISE實驗室基于Java 語言聯合開發，是一款在數據可視化背景下發展起來的引文可視化分析軟件，可將特定領域的研究現狀、發展進程、演化趨勢及內在聯系繪制成直觀的科學知識圖譜^［11］。

參數設置：設置時間跨度從2012年1月至2022年10月，每1年為1個時間切片。節點類型依次選取國家、機構、作者、關鍵詞和被引文獻，節點選擇標準為g-index，且設定k=25（國家、機構、作者及關鍵詞）或k=10（被引文獻）。其他均按默認參數設置。

數據分析及評估標準：（1）數據分析：通過統計年度發文量，對AS中巨噬細胞極化研究領域進行簡單的時間分析，展現研究熱度趨勢；繪制國家/地區、機構科學合作網絡圖譜，對樣本文獻進行空間分析；對期刊、作者、文獻進行共被引分析，并繪制文獻共被引聚類圖譜與聚類時間線圖譜，分析當前AS巨噬細胞極化研究中的主要研究領域和具有突出貢獻的期刊和作者；對關鍵詞進行共現及突現詞分析，并結合時線圖分析巨噬細胞極化在AS研究中的熱點演變脈絡及前沿動向。（2）評估標準：在可視化科學知識圖譜中，N代表頻次或發文量，以節點的大小表示，與之呈正相關。E代表合作關系，以節點與節點間的連線數量表示，線條越粗表示出現頻次越高，關系越密切。中介中心性則用以度量節點在整體網絡中所起的橋梁連接作用大小。節點外層紫環標注代表中介中心性高（≥0.1），紫環越厚代表中心性越高，說明其在整體網絡中影響力和重要程度越大。突現是指在一段時間內引用量突然增加，其節點/時間段用紅色表示，對其分析有助于明晰該研究領域的前沿動態。被引文獻的聚類分析采用關鍵詞和對數似然率（log-likelihood ratio，LLR）算法提取聚類標簽，聚類標簽名取決該聚類中LLR值最大的關鍵詞。一般認為聚類模塊值>0.3意味著聚類結構顯著；聚類平均輪廓值>0.5意味著聚類合理，>0.7意味著聚類令人信服。

統計學處理 將研究文獻年度發文量導入Microsoft Office Excel 2016，進行年度發文量分析。以 CiteSpace 6.1.R3軟件內置功能，計算節點的頻次、中心性、突現、聚類標簽LLR值、聚類模塊值及聚類平均輪廓值。

結果

納入文獻 本研究最終納入的381篇論文（論著295篇、綜述86篇）發表在193種期刊上，來自44個國家/地區的261個研究機構，引用文獻10 089篇，被引12 239次。

年發文量 按發表年度對納入的381篇文獻進行統計，結果顯示近10 年全球關于巨噬細胞極化在AS研究領域的發文量呈上升趨勢，2014至2015年發文量上升幅度較大，為快速增長期，中間略有波動，到2021年達到峰值（圖1）。

國家/地區科學合作網絡分析 國家/地區科學合作網絡圖譜顯示，共44個國家/地區在該領域發表文章，相互間合作較為密切（E=100），中國雖然在該領域研究起步較晚，但貢獻最大，發文量最多，達155篇，中介中心性排名第3；美國發文量排名第2，但中介中心性高達0.60（圖2A）。發文量和中心性排名前5位的國家見表1。

機構科學合作網絡分析 共有261個機構在AS巨噬細胞極化研究領域發表文章，但合作不夠密切（E=243），發文量排名前5的機構中中國機構占4個，分別為山東大學、上海交通大學、中國醫學科學院和哈爾濱醫科大學，但中介中心性均為0。荷蘭的阿姆斯特丹大學的中介中心性最高，也僅為0.02。荷蘭的阿姆斯特丹大學和中國南方大學近年在該領域的研究突現明顯（圖2B、表2）。

期刊及作者共被引分析 期刊共被引頻次前5名分別為ARTERIOSCL THROM VAS、CIRC RES、PLOS ONE、CIRCULATION、ATHEROSCLEROSIS，其中4種均為心血管專業領域具有重要影響力的權威期刊，其發表的相關研究構成了巨噬細胞極化在AS疾病領域的研究基礎；ATHEROSCLEROSIS中心性最高（0.08），其匯集了各種來源的有關AS及其并發癥和相關疾病的研究和調查的論文，在該領域具有一定的橋梁地位及重要作用（表3）。作者共被引網絡圖譜顯示作者共被引頻次前6位的研究者分別為 Moore KJ（119）、Murray PJ（103）、Gordon S（100）、Mantovani A（93）、Chinetti-Gbaguidi G（90）、Libby P（89），其中Chinetti-Gbaguidi G及 Libby P（圖3中紫環標注）的中心性較高，分別為0.17和0.11（圖3），說明二者在AS巨噬細胞極化領域的影響力較大。

文獻共被引聚類及時間線圖分析 被引頻次及中心性排名前5位的文獻見表4，以巨噬細胞表型與激活研究的相關文獻居多，發表時間以2014至2016年居多。按中心性排序列出的前5篇參考文獻中心性均大于0.10，其在該研究領域起到重要理論指導作用（表4）。其中中心性最高（0.30）的是由法國里爾巴斯德研究所的Chinetti-Gbaguidi等^［12］于2015年發表在NAT REV CARDIOL（2021年影響因子：49.421）上的文章：AS中的巨噬細胞亞群，該文討論了AS病變中巨噬細胞表型的不同范圍及其在斑塊進展和穩定性中的潛在作用，指出AS斑塊內巨噬細胞亞群的相對比例可能比總數更能反映斑塊的表型和穩定性。文獻共被引聚類網絡圖譜顯示，聚類模塊指數=0.7216，說明聚類結構顯著，聚類輪廓性指數=0.8893，提示聚類令人信服。本研究選取前10個聚類模塊進行分析，聚類編號越小，其集群納入的樣本規模越大。從主要集群來看，被引文獻的研究內容主要集中在AS發病機制（#0、#4、#7）、巨噬細胞極化標志物及可塑性（#1、#6、#8、#9）以及潛在治療靶點（#2、#3、#5）方面（圖4）。從文獻共被引聚類時間線圖可將該領域研究按3個時間段劃分，2014年前研究內容主要為巨噬細胞極化標志物、炎癥疾病和差異基因表達，2014至2018年研究內容主要為人類單核細胞、巨噬細胞可塑性、相關病生理學以及由此衍生的潛在治療靶點，2018年至今研究內容主要為AS斑塊防治的潛在方法及前沿進展（圖5）。

關鍵詞共現及突現分析 關鍵詞共現網絡圖譜顯示，樣本文獻中，關鍵詞巨噬細胞極化（macrophage polarization）、基因表達（gene expression）、激活（activation）、炎癥（inflammation）及動脈粥樣硬化（atherosclerosis）出現頻次超過70，屬于AS巨噬細胞極化研究領域的熱點。高頻詞集中在基因表達、激活機制及炎癥調節等方面（圖6）。頻次排名前10位的關鍵詞中有5個中心性≥0.10，分別是基因表達（gene expression）、激活（activation）、巨噬細胞極化（macrophage polarization）、動脈粥樣硬化（atherosclerosis）和交替激活（alternative activation），其中基因表達中心性最高（0.20）（表5），說明其在該領域的重要價值，尋找出AS巨噬細胞極化的相關核心基因將為研究AS的發病機制及研發各種靶向治療手段提供理論依據。關鍵詞突現分析顯示，近10年研究趨勢大致分為3個階段：2012至2014年熱點關鍵詞為自然免疫（innate immunity）、樹突細胞（dendritic cell），2015至2019年突現詞劇增，從發文量看，也是該領域研究的穩步上升期，該時期的熱點關鍵詞為基因表達（gene expression）、交替激活（alternative activation）、胰島素抵抗（insulin resistance）、治療（therapy）等；2020至2022年熱點關鍵詞為氧化應激（oxidative stress）、炎癥（inflammation）及機制（mechanism），代表該領域目前的前沿動向；小鼠（mice） 是AS巨噬細胞極化研究領域突現持續時間較長的關鍵詞，說明近期該領域的研究多為基于小鼠動物模型的基礎實驗研究（圖7）。

討論

本研究應用CiteSpace軟件對近10年全球巨噬細胞極化在AS中的相關研究文獻進行了宏觀可視化分析，以年發文量統計、頻次和中心性排名、共現科學合作網絡圖譜、共被引網絡圖譜、文獻聚類和時間線圖分析、關鍵詞突現等分析方式，展示了該領域的研究現狀、實力分布、知識基礎、主題演變、研究熱點和發展前沿。

某領域發文量的變化反映該領域的動態發展趨勢和受關注程度，也是預測未來發展的重要依據。按發表時間進行統計，巨噬細胞極化在AS中的相關研究年發文量總體呈上升趨勢，反映了AS中的巨噬細胞極化研究數據日益受到關注及重視，該領域處于蓬勃發展時期，預測未來對巨噬細胞極化在AS領域中的研究熱度將會持續增加。國家共現網絡分析顯示各國間合作較為密切。美國和中國是該領域的重要貢獻者，發文量之和占總體發文量的64%，中心性排名分別居首位及第3位，表明美中兩國在該研究領域占據優勢，其中美國的國際合作較為緊密，在全球具有重要影響力。機構合作網絡分析顯示，發文量排名前5的機構中中國機構占4個，分別為山東大學、上海交通大學、中國醫學科學院和哈爾濱醫科大學，表明該研究領域在我國高等教育機構得到廣泛關注和深入研究。但我國各機構的中介中心性均較低，全球其他機構包括中介中心性最高的荷蘭阿姆斯特丹大學，也僅為0.02，表明全球各機構間在AS巨噬細胞極化研究領域的合作性不高，提示各機構間應加強合作與交流。荷蘭的阿姆斯特丹大學和我國的南方大學2012至2022年在該領域的研究突現明顯，表明國際上對AS中巨噬細胞極化的關注持續升溫。美國紐約大學的Moore等^［13］作為被引頻次最高的作者，其于2011年發表在CELL的《巨噬細胞在動脈粥樣硬化發病機制中的作用》在樣本文獻中被引20次，該文總結巨噬細胞在AS發病的每個階段均起到中心作用。通過國家、機構及作者共現網絡圖譜分析，可以明確該領域領先的國家、研究機構及學者，有助于研究人員進行針對性的學習和合作交流。

被引文獻的分析可以展示某一研究領域的知識基礎和內在結構。2016年華盛頓大學的Tabas等^［14］發表在CIRC RES的《巨噬細胞在動脈粥樣硬化不同階段的表型和功能》被引頻次最高，文中討論了AS不同階段的不同表型及增殖、遷移、吞噬、凋亡等功能的變化。本研究顯示該領域高被引文獻和高中心性的被引文獻較為一致，多為AS中巨噬細胞極化、可塑性、不同亞型表現及功能在疾病不同階段的調節機制的綜述性文章，對該領域的知識進行了有效的總結和更新。目前認為巨噬細胞具有多樣性和可塑性兩個特征，M1型巨噬細胞是促炎細胞，在宿主防御感染中發揮核心作用，而M2型巨噬細胞與抗炎反應和組織重塑有關^［15］，M1型多位于斑塊肩部，M2型多位于血管外膜組織^［16］。巨噬細胞吞噬脂蛋白在血管壁內的聚集是AS的一個標志^［12］，巨噬細胞極化受周圍微環境影響，從而發生極化、胞葬、增殖或凋亡，最終可能導致局部蛋白水解、斑塊破裂和血栓性血管疾病，如心肌梗死、中風和心源性猝死^［17-18］。

文獻共被引時間線圖在文獻共被引聚類基礎上構建，聚類讓讀者不僅可以觀察到共被引分析文獻之間單純的施引被引聯系，還能直觀發現從文本內容角度衍生的主題之間的聯系。時間線圖以文獻初次出現年份為橫軸，聚類主題編號及名稱為縱軸，反映研究主題隨時間的演進和跨度，同時還能提供特定時區的關鍵參考文獻。此外，關鍵詞突現分析體現某段時期的研究前沿，從而也能從另一方面展現該領域探索主題的演化脈絡。本研究文獻共被引時間線圖與關鍵詞突現分析結果大致相同，可按時間順序將該領域研究主題歷史演進劃分為3個階段：2012至2013年處于起步階段，相關發文較少，引文對應也較少，研究主題集中在巨噬細胞極化標志物、炎癥疾病和差異基因表達，該時期高被引的兩篇關鍵文獻分別是Khallou-Laschet等^［19］于2010年發表的《實驗性動脈粥樣硬化中巨噬細胞的可塑性》和Moore 等^［13］于2011年發表的《巨噬細胞在動脈粥樣硬化發病機制中的作用》，發現巨噬細胞在體內外的可塑性（極化及復極）及在AS發生進展不同階段的重要作用，為后續研究奠定了理論基礎。2014至2019年為該領域快速發展期，發文量明顯上升，研究主題劇增，包括人類單核細胞、巨噬細胞可塑性（交替激活）、胰島素抵抗、相關病生理學以及AS潛在治療靶點等，其中里程碑參考文獻是Murray等^［20］于2014發表的權威性文章《巨噬細胞活化和極化：命名法和實驗指南》，系統性地對巨噬細胞極化的相關術語進行了規范，同時對體內外動物實驗及以人為對象的研究作出了標準化建議。2020至2022年該領域研究保持持續增長，研究主題主要圍繞氧化應激、炎癥、機制和相關AS斑塊防治的潛在方法等方面展開，這一時期最重要的文獻《動脈粥樣硬化消退中的巨噬細胞》 來自紐約大學Barrett^［21］，發表于2020年，其綜述了AS病變消退中巨噬細胞表型和分子調節特征，為開發AS防治的潛在方法提供了方向和指導，這也是當前的研究前沿。

因此，縱觀近10年，該領域從研究巨噬細胞極化標志物、炎癥、差異基因表達等基礎方面逐漸演變為研究巨噬細胞可塑性調控和AS潛在治療靶點及防治方法等應用方向^［22-24］。 文獻共被引時間線圖及關鍵詞突現分析展示了該領域的發展脈絡，也提示了當前或未來的研究前沿。

關鍵詞是文章核心內容的高度凝練，因此，可用高頻關鍵詞分析某一領域的研究熱點。某時期高突現強度的關鍵詞反映這一時期的研究熱點和前沿領域。前10位高頻關鍵詞和關鍵詞突現分析顯示，巨噬細胞極化在AS的相關領域研究熱點主要為巨噬細胞極化標志物、基因表達、AS發病機制、炎癥、巨噬細胞可塑性調控以及AS潛在治療靶點，其中后兩者是現階段該領域的前沿，這也與被引文獻時間線圖分析較為一致。AS的發病機制復雜，至今并未明確，可能涉及脂質失衡、炎癥反應及細胞免疫等；鑒于降脂治療及各種AS危險因素控制措施不能完全逆轉AS，巨噬細胞的多樣性及可塑性使通過各種生物、化學及物理方式靶向調控巨噬細胞極化成為AS防治的研究熱點^［25-27］。本研究中作為全球該領域發文排名第5的哈爾濱醫科大學田野教授團隊，近年致力于探索通過聲動力療法靶向調控巨噬細胞極化、凋亡、胞葬從而防治AS，從細胞到動物模型，再到臨床的隨機對照研究，從聲動力療法的療效深入到機制研究，做了大量的工作，揭示了無創的物理治療可能是AS防治的一種有前景的新策略^［28-32］。

目前，巨噬細胞極化在AS中的文獻研究主要集中在細胞、分子、基因、代謝等微觀層面，多基于體外單細胞實驗或基因改造動物模型，但是這些基礎實驗都難以模擬人體AS病變發生、發展全過程及巨噬細胞極化的微環境^［33］，研究結果難以向臨床轉化。隨著生物醫學工程及納米靶向技術的深入研究^［34-35］，期望未來能構建基于人源組織工程AS模型及模擬人體真實環境的微流控系統探索其發病機制，同時尋找AS防治的新靶點，明確靶向治療的分子機制。

本研究的不足：本研究納入的AS研究中巨噬細胞極化的相關研究文獻來源于Web of Science核心合集數據庫的子集SCI-Expanded數據庫，未在SCI-Expanded中收錄的文獻被遺漏，且只納入了英文文獻，因此，數據的完整性尚存在不足，報告結果可能會受到一定的影響；另外，與其他采用文獻計量學的研究報告^［36-37］相似，本研究可能忽略了樣本文獻中包含的豐富語義信息，分析該領域的演化視角較為單一。但是，SCI-Expanded作為醫學領域全球最具有影響力的數據庫，是醫學文獻科學計量分析中最常用的數據庫，收錄了該領域絕大多數的具有高影響力的研究文獻，因此，本研究的結論仍有一定的參考價值。另一方面，相關研究主體及關鍵詞的可視化分析有助于研究人員快速直觀了解AS巨噬細胞極化的發展脈絡和當前研究熱點。

綜上，本研究在CiteSpace文獻計量學分析的基礎上，系統地總結了近10年巨噬細胞極化在AS中的研究現狀、演變過程及最新進展，并分析了其局限性和前景。目前，巨噬細胞極化在AS中的研究處于蓬勃發展時期。探索AS中巨噬細胞極化的差異基因表達及靶向治療的分子機制是該研究領域的發展趨勢，將開拓AS防治的潛在領域。構建人源組織工程AS疾病模型及微流控體系可能是未來AS研究領域的發展趨勢，應予以進一步的探索和研究。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-01-09）