培美曲塞聯(lián)合草酸鉑與吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌

陳偉 喬田奎 袁素娟 莊喜兵

（復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腫瘤科，上海 201508）

目前，全世界每年新診斷為肺癌的患者已超過100萬，其中非小細胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的75%～80%。NSCLC患者就診時大多已處于中、晚期，已喪失手術(shù)指征，化療是綜合治療晚期NSCLC的重要策略之一。本研究旨在評價培美曲塞分別聯(lián)合草酸鉑與吉西他濱二線治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月1日—2010年6月30日復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腫瘤科收治一線化療方案失敗的晚期NSCLC患者30例，按抽簽法分為2組：培美曲塞聯(lián)合草酸鉑化療組（研究組）15例；培美曲塞聯(lián)合吉西他濱化療組（對照組）15例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均為病理或細胞學(xué)證實的NSCLC患者，Karnofsky功能狀態(tài)（karnofsky per－formance status，KPS）≥70分，年齡38～70歲、無化療禁忌證，預(yù)計生存時間12周以上。所有患者均為復(fù)治患者，既往均經(jīng)歷3個周期以上一線化療方案治療，一線化療方案為含鉑類的兩藥聯(lián)合方案。所有患者均有可測量及評價的病灶。2組具體資料見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 研究組：培美曲塞聯(lián)合草酸鉑化療，培美曲塞500 mg／m2加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注第1天，靜脈滴注10 min以上；草酸鉑130 mg／m2，靜脈滴注第1天；每3～4周為1個周期，共2～4個周期。患者在應(yīng)用培美曲塞治療前1～2周每日口服葉酸1000μg，直至應(yīng)用培美曲塞治療后3周；在應(yīng)用培美曲塞前1～2周肌內(nèi)注射維生素B12，每9周重復(fù)1次，直到應(yīng)用培美曲塞后3周；在應(yīng)用培美曲塞前1 d、當(dāng)天和后1d口服地塞米松4 mg，2次／d，以預(yù)防皮疹。對照組：培美曲塞聯(lián)合吉西他濱化療，培美曲塞應(yīng)用方法同研究組；吉西他濱1250 mg／m2，第1、第8天給藥，3～4周為1個周期，共2～4個周期；在第1天給藥時，先應(yīng)用培美曲塞，90 min后再應(yīng)用吉西他濱。2組患者于化療前后均給予制酸、止吐治療，治療期間密切關(guān)注患者的血常規(guī)、肝腎功能、胃腸道反應(yīng)及皮疹情況，骨髓抑制患者給予對癥治療。對照組患者化療周期第3～5天復(fù)查血常規(guī)，如果血白細胞計數(shù)為1.0×109～2.0×109／L和（或）血小板計數(shù)為50×109～100×109／L，則第8天吉西他濱減量25%；如果血白細胞計數(shù)＜1.0×109／L和（或）血小板＜50×109／L，則在第8天取消吉西他濱化療。如果經(jīng)過2個療程減量后再次出現(xiàn)III～IV度骨髓抑制，則停止臨床試驗。由于血液學(xué)或非血液學(xué)毒性原因，下周期化療最多延期3周，否則停止臨床試驗。

1.3 近期療效評價 按照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)評價分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），以 CR＋PR為有效。化療至少完成2周期后進行近期療效及不良反應(yīng)評價。

1.4 生存質(zhì)量評價 采用KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS評分較治療前≥10分為改善，＜10分為穩(wěn)定，下降者為進展；改善和穩(wěn)定為有效。

1.5 不良反應(yīng)評價 按照美國國立癌癥研究所制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（第3版）評價血液系統(tǒng)及非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，2組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)∝＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 研究組完成化療2周期者1例，完成3周期者8例，完成4周期者6例；對照組完成化療2周期者3例，完成3周期者8例，完成4周期者4例。全部病例至少隨訪3個月，研究組病死5例，對照組病死6例。

2.2 近期療效 研究組與對照組的有效率無顯著差異（P＞0.05），見表2。

表2 2組患者近期療效比較［n（%）］

2組患者中腺癌患者的近期療效（CR＋PR）優(yōu)于鱗癌患者，兩者存在顯著差異（P＜0.05），見表3。2.3 生存質(zhì)量評價 研究組的KPS評分與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 腺癌患者與鱗癌患者近期療效的比較［n（%）］

表4 2組患者的KPS評分比較［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)

2.4.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要為白細胞減少、中性粒細胞減少性發(fā)熱、貧血、血小板下降。研究組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，2組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。白細胞及血小板降低顯著的患者經(jīng)重組人粒細胞集落刺激因子及白細胞介素11（IL－11）治療后，多數(shù)于治療1～2周內(nèi)恢復(fù)。見表5。

2.4.2 非血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要為乏力、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性不良反應(yīng)、皮疹、口腔炎、脫發(fā)、肝腎功能損害等，給予對癥治療。2組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)的比較［n（%）］

3 討 論

目前培美曲塞聯(lián)合非鉑類藥物的化療方案以培美曲塞聯(lián)合吉西他濱這一方案最為常用，在2007年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，Ye等［1］報告了將培美曲塞與吉西他濱聯(lián)用作為進展期NSCLC患者的一線治療方案，該方案的部分有效率為25%，用藥后患者病情穩(wěn)定者占42.3%，患者中位生存期為25個月。多項研究［2－5］表明，培美曲塞和吉西他濱以不同的順序或時間間隔給藥，會顯著影響治療有效率，但對患者的中位生存期卻影響甚微。

本研究中，研究組（培美曲塞聯(lián)合草酸鉑）二線治療晚期NSCLC的有效率為33.3%，對照組（培美曲塞聯(lián)合吉西他濱）有效率為26.6%，與文獻［5］報道基本一致；腺癌患者的有效率（38%）與鱗癌患者的有效率（22.2%）相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示培美曲塞對腺癌的療效優(yōu)于鱗癌，與文獻報道基本一致；研究組的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于對照組 （P＜0.05）；研究組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組 （P＜0.05）；2組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

目前臨床晚期肺癌的化療大多采用4個周期。患者不能耐受多周期化療的最常見原因是化療不良反應(yīng)的累積，但近年來隨著一些低毒高效化療藥物的應(yīng)用，“維持化療”成了肺癌化療的一個熱點。基于培美曲塞藥物低毒的特點，其在臨床中的應(yīng)用可不以4個周期為化療終點。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)培美曲塞作為首個肺癌維持治療藥物。本研究顯示，培美曲塞聯(lián)合草酸鉑化療較聯(lián)合其他藥物在培美曲塞維持治療中可能更有優(yōu)勢。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合草酸鉑二線治療晚期NSCLC是一種可行的治療方案，但由于本研究樣本數(shù)有限且隨訪時間較短，尚待進一步研究以驗證該治療方案的遠期療效和安全性。

［1］ Ye Z，Treat J A.Meta－analysis of pemetrexed plus gemcitabine in first－line，advanced non－small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（suppl 18）：S18015－S18017.

［2］ Scagliotti GV.Pemetrexed：a new cytotoxic agent in the development for first－line non－small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2005，50（suppl 1）：18－19.

［3］ Ma CX，Nair S，Thomas S，et al.Randomized phase II trial of three schedules of pemetrexed and gemcitabine as front－line therapy for advanced non－small cell lung cancer［J］.Clin Oncol，2005，23（25）：5929－5937.

［4］ Treat J，Bonomi P，Mccleod M，et al.Administration of pemetrexed immediately following gemcitabine as front－line therapy in advanced non－small cell lung cancer a phase II trial［J］.Lung Cancer，2008，53（1）：77－83.

［5］ 儲德節(jié)，郭水根，姚冬娥.欖香烯乳聯(lián)合GP方案治療晚期非小細胞胞肺癌［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2010，17（4）：491－494.