恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能及炎性因子水平的影響

章潔

（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院感染性疾病科，江蘇南京 210000）

慢性乙型肝炎（CHB）為臨床常見病和多發(fā)病,是乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染造成的慢性肝臟疾病,以黃疸、疲乏、肝區(qū)疼痛、食欲不振、肝掌及蜘蛛痣等為主要癥狀。 CHB 患者如未及時(shí)接受科學(xué)診治,可因HBV 病毒于體內(nèi)不斷復(fù)制,持續(xù)損害肝功能,導(dǎo)致肝纖維化,重者可引發(fā)肝硬化與肝癌,危及生命[1-2]。 現(xiàn)階段,臨床對(duì)于CHB 的治療以抗病毒藥物為主,如恩替卡韋,可將HBV-DNA 的復(fù)制過(guò)程阻斷,為臨床一線抗HBV 藥物[3]。 但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),單純抗病毒治療CHB 的整體療效及預(yù)后欠佳。 水飛薊賓為重要的水飛薊素活性成分,可強(qiáng)化肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,對(duì)機(jī)體肝細(xì)胞酶系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù),預(yù)防肝細(xì)胞受損,還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,緩解肝細(xì)胞損傷,加快肝細(xì)胞再生,促進(jìn)機(jī)體肝功能恢復(fù)[4]。 基于此,本研究選擇2020 年1月—2022 年5 月本：收治的96 例CHB 患者為對(duì)象,探究恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊對(duì)其肝功能及炎性因子水平的影響。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本：收治的96 例CHB 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHB 的診斷參考《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[5]內(nèi)的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)CT、MRI、病原學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；近4 周內(nèi)未接受免疫調(diào)節(jié)和抗病毒治療；既往未服用過(guò)肝毒性藥物；既往無(wú)藥物和酒精±賴史；患者/家屬均對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并遺傳性肝病、酒精性肝病或自身免疫性肝炎者；處在哺乳期的婦女、孕婦；患有糖尿病、心腦血管疾病者；合并其他類型的肝炎病毒感染、代償期肝硬化者；合并精神疾患者；易過(guò)敏體質(zhì)者；患有惡性腫瘤者。本研究?jī)?nèi)容獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。±據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分成兩組,每組48 例。對(duì)照組：女21 例,男27 例；年齡25~68 歲,平均年齡（43.25±5.94）歲；體質(zhì)量指數(shù)19.3~26.4 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)（22.19±1.57）kg/m2；病程1~7 年,平均病程（4.63±1.86）年。 觀察組：女20 例,男28 例；年齡24~70 歲,平均年齡（43.73±6.28）歲；體質(zhì)量指數(shù)19.5~26.3 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)（22.33±1.69）kg/m2；病程1~7 年,平均病程（4.54±1.72）年。 兩組患者的各項(xiàng)一般資料比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組均接受保肝和營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組采用恩替卡韋治療。 給予患者恩替卡韋分散片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140093,規(guī)格：0.5 mg/片）口服,0.5 mg/次,1 次/d。 持續(xù)治療6 個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用水飛薊賓膠囊治療。給予患者水飛薊賓膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299,規(guī)格：35 mg/粒）口服,3 粒/次,3 次/d。 持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）HBV-DNA：治療前后,按要求抽取患者6 mL空腹肘部靜脈血, 放入離心管內(nèi), 室溫下靜置0.5 h后,以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min,完成后留取血清,備用。 經(jīng)熒光定量PCR 儀（北京卡尤迪生物科技股份有限公司,國(guó)械注準(zhǔn)20163221400,型號(hào)：Mini8 Plus）測(cè)定血清HBV-DNA 水平。 （2）肝功能：經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀（深圳藍(lán)韻生物醫(yī)療科技有限公司,粵械注準(zhǔn)20172221266,型號(hào)：LW C100Plus）測(cè)定天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、 總膽紅素（TBIL）、 白蛋白（ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平。 （3）炎性因子：經(jīng)全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（嘉興凱實(shí)生物科技股份有限公司,浙械注準(zhǔn)20182400322,型號(hào)：LiCA 800）測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6 （IL-6） 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。 （4）不良反應(yīng)：包括惡心、頭痛、胸悶、眩暈及呃逆等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。HBV-DNA 水平等計(jì)量資料用（±s）表示,采用t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組HBV-DNA 水平比較

治療前,兩組的HBV-DNA 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的HBV-DNA 水平均低于治療前,且觀察組水平低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表1。

表1 兩組HBV-DNA 水平比較[（±s），×103 copies/mL]

表1 兩組HBV-DNA 水平比較[（±s），×103 copies/mL]

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2.2 兩組肝功能比較

治療前,兩組的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平均較治療前改善,且觀察組的血清AST、TBIL 及ALT 水平均低于對(duì)照組,血清ALB 水平高于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)水平比較（±s）

表2 兩組肝功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：與同組治療前對(duì)比,*P<0.05

?

2.3 兩組炎性因子水平比較

治療前, 兩組的各項(xiàng)血清炎性因子水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的各項(xiàng)血清炎性因子水平均低于治療前, 且觀察組的血清IL-6 及TNF-α 水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表3。

表3 兩組血清炎性因子水平比較[（±s），μg/L]

表3 兩組血清炎性因子水平比較[（±s），μg/L]

注：與本組治療前對(duì)比,*P<0.05

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2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組中出現(xiàn)惡心2 例、頭痛2 例、眩暈1 例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.42%（5/48）； 觀察組中出現(xiàn)惡心2 例、胸悶1 例、呃逆1 例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.33%（4/48）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000,P=1.000）。

3 討 論

CHB 的傳染性較強(qiáng),能經(jīng)母嬰、血液和體液等傳播,臨床尚無(wú)特效治療方法。臨床研究發(fā)現(xiàn),若未及時(shí)有效控制病毒復(fù)制,可導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化,加之機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)持續(xù)存在,可引發(fā)肝硬化,甚至誘發(fā)肝細(xì)胞癌,危及患者生命[6]。 因此,及時(shí)給予患者有效的抗病毒藥物治療,抑制HBV 復(fù)制過(guò)程,對(duì)緩解肝纖維化、改善肝功能等意義重大。

恩替卡韋在當(dāng)前慢性乙型肝炎的臨床治療中應(yīng)用廣泛,其屬于鳥嘌呤核苷酸抗病毒藥,存在不良反應(yīng)少、起效快、抗病毒作用強(qiáng)和耐藥性低等顯著優(yōu)勢(shì)[7-8]。 水飛薊賓為水飛薊賓復(fù)合磷脂酰膽堿形成的絡(luò)合物,能增強(qiáng)脂溶性,經(jīng)多種途徑能發(fā)揮護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫、加快肝細(xì)胞再生、抗炎、抗氧化及抗纖維化等諸多作用[9-10]。 本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平均較治療前改善,且觀察組的血清AST、TBIL 及ALT 水平均低于對(duì)照組,血清ALB 水平高于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）,提示CHB 患者采用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療的獲益確切。其原因可能為,恩替卡韋進(jìn)入人體后,能經(jīng)磷酸化作用向三磷酸鹽轉(zhuǎn)化,并與HBV 多聚酶結(jié)合,阻止HBV 多聚酶結(jié)合三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷酸, 從而減弱病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的相關(guān)活性,如HBV-DNA 正鏈合成、酶啟動(dòng)和mRNA 逆轉(zhuǎn)錄副鏈形成異常等。 其次,恩替卡韋進(jìn)入機(jī)體后能快速發(fā)揮抗病毒作用,在短時(shí)間內(nèi)下調(diào)HBV-DNA 水平,強(qiáng)化機(jī)體肝功能。 而水飛薊作為抗氧化劑,能清除肝細(xì)胞中存在的活性氧自由基,阻止脂質(zhì)過(guò)氧化；此外,其具備抗纖維化作用,可對(duì)機(jī)體肝細(xì)胞酶系統(tǒng)施以保護(hù),維持肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,調(diào)節(jié)血脂水平,減少甚至阻止肝臟中脂肪蓄積以及浸潤(rùn),對(duì)受損肝細(xì)胞予以有效修復(fù),使肝功能快速恢復(fù)。 TNF-α 是肝臟炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì),可誘導(dǎo)肝纖維化轉(zhuǎn)變,還可誘導(dǎo)IL-6 等炎癥因子釋放,加快肝臟病變。本研究結(jié)果表明,治療后,兩組的各項(xiàng)血清炎性因子水平均低于治療前, 且觀察組的血清IL-6 及TNF-α 水平均低于對(duì)照組, 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）, 這提示CHB 患者采用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療可減輕其機(jī)體炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示,兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）,這提示CHB 患者采用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療的安全性高,易于推廣。

綜上所述,采用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療CHB 的效果確切,能更好地阻止HBV 復(fù)制,促進(jìn)肝功能改善,緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),且不良反應(yīng)少,安全性較高。