活藥物”CAR-T應對人類疾病困境

編譯 馮婷婷 崔澤林

如果你詢問癌癥研究人員，這十年的突破性治療是什么，他們會告訴你CAR-T摘得桂冠。

這種療法通過基因工程技術改造了人體自身的免疫細胞，將它們變成追捕腫瘤細胞的“超級士兵”。多種CAR-T療法以驚人的速度被FDA批準用于治療之前無法治愈的血液腫瘤。截至目前，已經有超過15 000名患者接受了這種治療。

對于CAR-T之父、賓夕法尼亞大學教授卡爾 ? 朱恩（Carl June）博士來說，我們只是觸及了CAR-T的冰山一角。朱恩團隊規劃了CAR-T治療前行的方向，2023年7月26日發表在《自然》雜志“觀點”欄目。

從根本上講，CAR-T療法利用了T細胞的自然殺傷本能，并將其引導到特定的目標——如血液腫瘤細胞。通過基因工程技術優化改造，CAR-T療法可以解決人類面臨的突出醫學難題：自身免疫性疾病、哮喘和由肌肉日益硬化引起的心臟、肝臟和腎臟疾病等。

更有趣的是，CAR-T可能有助于清除年齡相關疾病的衰老的“僵尸”細胞，或者對抗艾滋病毒以及其他病毒性感染。

“我們才剛剛意識到這種活藥物的全部潛力。”上述作者們如是說。

什么是CAR-T？

CAR-T是指“嵌合抗原受體T細胞療法”。我喜歡把它想象成一個在美國流行的帶有即插即用部件的“薯頭先生”玩具。

最核心的“薯頭”是免疫T細胞，它通常會檢查我們的身體，尋找并消滅腫瘤或感染等入侵者。加上腫瘤嵌合抗原受體CAR的“部件”：由基因工程修飾的蛋白質“鉤”，可以準確抓住異常細胞上的特定蛋白質。

CAR-T最初是為治療艾滋病而研發的，效果平平，但它卻因治療血液腫瘤而聲名鵲起。通常情況是這樣處理的：將患者的T細胞從血液中分離出來，在實驗室，技術人員通過基因工程技術將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR；把擴增好的CAR-T細胞通過靜脈回輸到患者體內，“超級戰士”可以避開腫瘤細胞的防御，單個基因工程細胞就能殺死數百甚至數千個癌細胞。

如作者們所說，CAR-T是真正意義上的“治療的新支柱”。那么，在其他與T細胞相關的疾病中，這種療法可以應用嗎？

堅實的斗爭

將CAR-T療法拓展到血液腫瘤之外的第一步是針對實體瘤——比如胰腺癌、乳腺癌、結腸癌等。遺憾的是，到目前為止，多項臨床試驗中的結果“很大程度上令人失望”。

但是，從這些失敗中，我們也學到了很多。與血液腫瘤不同，實體腫瘤存在局部的生物“堡壘”，釋放出化學物質來阻止T細胞，并抑制它們的殺傷活性。有助于該技術突破的一個想法是直接將CAR-T細胞注入腫瘤中；另一個方法是使用CRISPR技術通過添加或刪除某些基因來裝備CAR-T細胞，繼而逃避這些防御。

不幸的是，其他的障礙仍然存在。實體腫瘤通常由細胞混合物組成，每個細胞都有其獨特的表面蛋白指紋。這使得單個CAR-T設計很難獵捕所有癌細胞。一些被稱為抗原的蛋白質靶點也分布在正常細胞的表面，因而會造成間接傷害。

在進行免疫治療的同時，很有可能引發免疫風暴。在這一過程中，CAR-T細胞在體內迅速大量擴增，識別腫瘤細胞，并釋放大量的效應因子，高效地殺滅腫瘤細胞，卻又使自身的免疫系統進入危機模式——這種情況被稱為“細胞因子釋放綜合征”。最終的結果可能是毀滅性的，包括發熱、血壓驟降，甚至是多器官功能衰竭。

與任何其他治療藥物一樣，劑量是關鍵。避免免疫過度應激的方法之一是使T細胞在有限的時間內擴增。一種變通方法是使用mRNA——基因的“翻譯器”，而不是將CAR直接加到細胞的遺傳密碼中使其永久地轉化為“超級戰士”。最終的結果是相似的，即細胞裝備上新的CAR蛋白而發揮作用。但與基因插入不同的是，mRNA分子呈現一個短暫的過渡狀態，這意味著CAR-T細胞可以擺脫其“超級戰士”的角色，回到正常的T細胞身份，進而讓免疫系統歸于平靜。

膨脹的宇宙

實體癌癥很難被攻克，好在其他疾病的防御能力并不存在。例如，自身免疫性疾病、糖尿病、心肌硬化或“僵尸”細胞通常沒有保護性壁壘，這意味著CAR-T更容易進入并保留它們的殺傷活性。與因突變能力而臭名昭著的癌癥不一樣的是，這些疾病通常有穩定的基因圖譜，因此CARs可以保持其療效。

到目前為止，CAR-T在癌癥之外最有希望的應用是治療自身免疫性疾病。

2022年，一項針對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的小型臨床試驗發現，CAR-T細胞在患者體內迅速擴增，緩解癥狀。

SLE是最常見的狼瘡類型。SLE是一種自身免疫性疾病，免疫系統攻擊自身組織。罪魁禍首竟然是另一種被稱為B細胞的免疫細胞，它通常會產生抗體來抵御感染。在自身免疫性疾病中，B細胞誤將朋友當成敵人，并將健康的組織——心臟、肺、腎臟標記為攻擊的目標。

CAR-T治療后，入組臨床試驗的5名患者均不再依賴他們每天服用的免疫抑制劑。令人驚訝的是，他們的B細胞在幾個月后又恢復了，且沒有任何癥狀，也沒有對器官造成損傷。

在另一項概念驗證中，一個團隊使用CAR-T治療一位患有抗合成酶抗體綜合征的患者。抗合成酶抗體綜合征也是一種自身免疫性疾病，會破壞肺部和肌肉，并導致關節炎。三個月后，患者的肌力有所好轉，肺部的炎癥也減少了。

科學家目前正在對患有嚴重哮喘的小鼠模型進行CAR-T試驗，這些細胞可以在治療后很長一段時間內防止嚴重的哮喘發作。其他研究還包括治療自身免疫性疾病，如類風濕關節炎和多發性硬化癥。

雖然很有前景，但目前CAR-T構造并不能區分健康的或患病的B細胞。諸多努力還在優化CA R的“鉤子”，以特異性識別那些有害的細胞。一項針對血友病（一種出血性疾病）的小鼠體內研究發現，新的設計不影響正常B細胞。目前，該設計的臨床試驗還在進行中。

荒野西部

這就是CAR-T真正具開拓性的地方。

以心臟纖維化為例，即心肌硬化，這可能發生在受傷、慢性疾病后或衰老期間，最終導致心力衰竭。治療方法很少。

2022年的一項研究證實了這一概念，在小鼠體內使用mRNA直接重編程T細胞，單次注射后就能逆轉小鼠心臟中的疤痕組織。纖維化不僅僅發生在心臟，肝、腎、肺和肌肉也會出現類似的僵硬癥狀，這使它們成為CAR-T療法的理想目標。

據作者介紹，“由于缺乏直接針對纖維化的治療方法，CAR-T細胞可能為治療此類疾病提供了一種有效的選擇方法”。

但也許CAR-T療法最勇于創新的作用是摧毀衰老的“僵尸”細胞。雖然這些細胞是活著的，但它們不能履行正常的職責，反而向周圍環境釋放大量的有毒分子。大量證據表明，使用化學物質或基因工程的技術去除這些細胞可以延長壽命，但效果各不相同。

這是CAR-T可以提供幫助的地方。衰老細胞有特定的抗原，使它們成為治療的完美目標。一項治療患有肺癌和肝病的小鼠的研究發現，去除“僵尸”細胞可以延長壽命。

結論是CAR-T細胞的應用正在迅速擴展到腫瘤以外的領域。但是，障礙仍然存在：這種療法非常昂貴，而且有引發免疫風暴的潛在風險。此外，我們還不知道這些細胞在體內游走時，它們是會損害還是復原機體的正常組織。

于作者們而言，我們將進入變革性治療的新篇章。“理論應用前景非常巨大，平臺也很強，我們才剛剛意識到這種活藥物治療的全部潛力”。