三種非生物型人工肝治療肝衰竭的療效分析

牛丹 李博玲 宗媛

肝衰竭是多種因素引起的肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償[1]。人工肝支持系統是治療肝衰竭的有效方法之一[2]。其類型包括非生物型人工肝(non-bioartificial liver, NBAL)、生物型人工肝和混合型人工肝,目前NBAL在臨床上廣泛應用[3]。本文主要對血漿置換(plasma exchange, PE)、雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular absorption system, DPMAS)以及雙重血漿分子吸附系統序貫低置換量血漿置換(DPMAS+LPE)3種NBAL進行比較,觀察其特點并評估療效。

資料與方法

一、研究對象

選取2019年1月—2022年1月陜西省人民醫院重癥醫學科收治的肝衰竭患者,其中年齡≥ 18歲,診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》標準[1],分別行DPMAS、PE和DPMAS+LPE治療的肝衰竭患者為研究對象。排除標準:有人工肝治療禁忌證和惡性腫瘤者。經過篩選納入109例,其中男性78例,女性31例。根據患者人工肝治療的模式不同,分為3組:DPMAS組34例、PE組37例、DPMAS+LPE組38例。其中,DPMAS組患者34例,男25例,女9例;年齡(54.18±16.04)歲;住院時間(17.53±10.49)d。PE組患者37例,男26例,女11例;年齡(54.57±17.95)歲;住院時間(18.08±9.70)d。DPMAS+LPE組患者38例,男27例,女11例;年齡(53.21±15.61)歲;住院時間(21.03±8.80)d。3組患者性別、年齡及住院時間差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會批準,且均得到所有研究對象監護人簽署知情同意書。

二、研究方法

(一)內科治療 所有患者均接受包括病因治療、保護肝細胞膜、降低炎癥反應、改善微循環等內科綜合治療。

(二)非生物人工肝治療

1. 設備和材料 ① 設備:德國貝朗床旁血液凈化機(Diapact CRRT);② 材料:血漿分離器(貝朗 L 0.5)、血漿膽紅素吸附器(珠海健帆 BS330)、血液灌流器(珠海健帆 HA330-Ⅱ)。

2. 治療方法 所有患者治療前留置股靜脈單針雙腔導管。根據凝血功能及有無臨床出血傾向采用無抗凝或肝素抗凝。

(1)PE :采用床旁血液凈化機將患者血液引出體外,經血漿分離器分離血漿和血細胞,廢棄血漿,用異體新鮮冰凍血漿為置換液,與血細胞匯合,再回輸體內。血流速度為80～120 mL/min,血漿分離速度為30～35 mL/min,血漿置換量為2.5～3 L。每次治療時間約1.5～2 h。每次治療前給予地塞米松5 mg,葡萄糖酸鈣1 g預防過敏反應。

(2)DPMAS:在PE的基礎上,經血漿分離器分離出血漿后,使血漿經BS330血漿膽紅素吸附器和串聯的HA330-Ⅱ血液灌流器進行血漿凈化,將凈化后的血漿與血細胞匯合回輸體內。血漿灌流量為5 L,血流速度100～120 mL/min,血漿分離速度為30 mL/min。

(3)DPMAS+LPE:先將血漿分離器與陰離子膽紅素吸附柱和血液灌流器進行串聯,雙重血漿吸附,血漿治療量為5 L后,夾閉陰離子吸附柱及血液灌流器方向的血流,利用血漿分離器繼續進行PE,置換量為1 ～1.5 L。血流速度100～120 mL/min,血漿分離速度為30 mL/min。

三、觀察指標

(一)實驗室檢查 收集人工肝治療開始前當天早晨和首次人工肝治療后次日早晨患者的WBC、Hb、血小板(PLT)、TBil、DBil、ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、Alb、PT、INR、PTA、FIB、血肌酐(Scr)、尿素(BUN)、鉀(K)、鈉(Na)和PCT。

(二)計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophilic lymphocyte ratio, NLR)。

(三)MELD評分 根據 Kamath 改良公式計算,R=3.78 × ln [ TBil(mg/dL)] + 11.2 × ln(INR)+ 9.57 × ln [Cr(mg/dL)] + 6.43 ×(病因:膽汁性或酒精性0, 其他1)[3]。

(四)采用電話隨訪統計不同模式人工肝治療后患者的90天生存率情況。

四、統計學方法

結 果

一、基本資料比較

(一)病因比較 DPMAS組、PE組及DPMAS+LPE組患者肝衰竭的病因多樣,其中包括乙型肝炎病毒(30例/27.5%)、戊型肝炎病毒(5例/4.6%)、EB病毒(4例/3.7%)、巨細胞病毒(1例/0.9%)、群蜂蜇傷(3例/2.8%)、膿毒癥(22例/20.2%)、循環衰竭(14例/12.8%)、藥物(6例/5.5%)、急性化膿性膽管炎(3例/2.8%)、重癥急性胰腺炎(4例/3.7%)、自身免疫性肝病(6例/5.5%)、妊娠急性脂肪肝(7例/6.4%)、原因不明(4例/3.7%)。以乙型肝炎病毒感染、膿毒癥和循環衰竭為主。3組病因構成差異無統計學意義(χ2=22.088,P=0.512)。

(二)性別、年齡、住院時間、治療前MELD評分、APACHE Ⅱ評分及實驗室指標的基線水平比較 3組患者性別、年齡、住院時間和治療前APACHE Ⅱ評分、MELD評分、肝功能(TBil、DBil、ALT、AST、Alb)、凝血功能(PT、INR、PTA、FIB)、腎功能電解質(Scr、BUN、K、Na)、血細胞(WBC、NLR、Hb、PLT)及PCT差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 患者基線資料水平(例,%)

表2 患者治療前、首次治療后實驗室指標及MELD評分比較

(三)肝衰竭分類的比較 3組患者肝衰竭分類包括急性(51例/46.8%)、亞急性(23例/21.1%)和慢加急性(35例/32.1%),其中以急性肝衰竭患者為主,無慢性肝衰竭患者。3組患者急性肝衰竭、亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭分類的差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

二、療效比較

(一)治療前后肝功指標的變化 組內比較:與治療前相比,首次人工肝治療后24 h內3組患者TBil、DBil、ALT均顯著下降,差異有統計學意義(均P<0.05); DPMAS組患者治療前后AST差異無統計學意義(P>0.05),其余兩組差異有統計學意義(P<0.05);DPMAS組和DPMAS+LPE組患者治療前后Alb水平差異無統計學意義(P>0.05),而PE組患者治療后Alb水平顯著升高,治療前后差異有統計學意義(P<0.05),見表2。治療后組間比較:3組TBil、DBil水平差異無統計學意義(均P>0.05);DPMAS+LPE組ALT水平最低、DPMAS組AST水平最低、PE組Alb水平最高,差異有統計學意義(均P<0.05),見表2。治療后組間兩兩比較發現,DPMAS組和DPMAS+LPE組比較,TBil、ALT(KW=18.692,P=0.037)、AST(KW=18.609,P=0.038)和Alb(P=0.012)水平差異有統計學意義;DPMAS組和PE組Alb水平差異有統計學意義(P=0.004)。

(二)治療前后血細胞及凝血功能的變化 DPMAS組患者WBC、PLT、PT、INR、PTA治療前后差異無統計學意義(P>0.05),其Hb和FIB治療后顯著下降,NLR顯著上升,與治療前比較差異均有統計學意義(均P<0.05);PE組患者治療后NLR顯著下降,PT和INR顯著下降,PTA顯著上升,差異有統計學意義(P<0.05);DPMAS+LPE組患者WBC、NLR、PT和INR治療后較治療前均顯著下降,PTA顯著上升,差異有統計學意義(均P<0.05),見表2。3組治療后WBC、NLR、Hb、PLT及FIB水平差異均無統計學意義(均P>0.05);治療后PE組PT和INR水平最低,PTA水平最高,DPMAS組PT和INR水平最高,PTA最低,見表2。治療后組間兩兩比較發現:DPMAS組和PE組,DPMAS組和DPMAS+LPE組PT、INR和PTA差異均存在統計學意義(均P<0.001)。

(三)治療前后腎功能、電解質、PCT及MELD評分 治療前后DPMAS組BUN、Scr、K及PCT差異無統計學意義(均P>0.05),治療后Na水平顯著升高,MELD評分顯著下降,差異有統計學意義(均P<0.05);PE組Scr、PCT及MELD評分治療后顯著下降,治療前后差異有統計學意義(均P<0.05),其BUN、K、Na治療前后差異無統計學意義(均P>0.05);DPMAS+LPE組PCT及MELD評分治療后顯著下降,治療前后差異有統計學意義(均P<0.05),其BUN、Scr、K、Na治療前后差異無統計學意義(均P>0.05),見表2。3組治療后MELD評分水平差異有統計學意義,DPMAS+LPE組最低,DPMAS組最高(P<0.05);3組之間BUN、Scr、K、Na和PCT差異無統計學意義(均P>0.05),見表2。治療后組間兩兩比較發現,DPMAS組和PE組MELD評分差異均有統計學意義(P=0.009);DPMAS組和DPMAS+LPE組MELD評分差異亦有統計學意義(P<0.001)。

(四)人工肝治療后的主要觀察指標下降率比較

我們用治療前和治療后各指標的差值與治療前數值的比值表示患者治療前后各指標的下降率,從而反映各指標的改善程度。3組比較,MELD評分、PT、INR、PTA、WBC、NLR、Hb和PCT差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 人工肝治療前后各項指標下降率的比較

組間兩兩比較發現, PE組和DPMAS+LPE組患者MELD評分(KW=-30.397,P<0.001;KW=-35.617,P<0.001)、PT(KW=-40.020,P<0.001;KW=-33.925,P<0.001)、INR(KW=-36.332,P<0.001;KW=-35.659,P<0.001)、WBC(KW=-20.754,P=0.017;KW=-22.734,P=0.007)和NLR(KW=-23.171,P=0.006;KW=-21.731,P=0.011)的下降率顯著高于DPMAS組,差異有統計學意義,其PTA的下降率(KW=41.641,P<0.001;KW=31.841,P<0.001)顯著低于DPMAS組。但PE組和DPMAS+LPE組兩組之間上述指標的下降率差異無統計學意義(MELD評分:KW=-5.219,P=1.000; PT:KW=6.095,P=1.000; INR:KW=0.673,P=1.000; PTA:KW=-9.800,P=0.538; WBC:KW=-1.979,P=1.000; NLR:KW=1.440,P=1.000)。DPMAS組Hb下降率顯著高于DPMAS+LPE組(KW=24.305,P=0.003),其余兩組Hb下降率差異無統計學意義(均P>0.05)。3組患者PCT下降率的差異兩兩比較均存在統計學差異,PE組顯著高于DPMAS組(KW=-18.711,P=0.038),DPMAS+LPE組顯著高于DPMAS組(KW=-41.344,P<0.001),DPMAS+LPE組顯著高于PE組(KW=-22.633,P=0.006)。

(五)生存率比較 表1見3組住院時間無統計學差異;人工肝治療次數:DPMAS組為(2.94±0.92)次,PE組為(2.78±0.71)次,DPMAS+LPE組為(3.32±0.74)次,3組患者治療次數差異有統計學意義(F=4.472,P=0.014)。隨訪90 d后,統計DPMAS組患者的生存率為47.1%,PE組患者生存率為54.1%,DPMAS+LPE組患者為60.5%,3組患者生存率差異無統計學意義(χ2=1.953,P=0.377),見圖1。

圖1 DPMAS組、PE組、DPMAS+LPE組

討 論

肝衰竭是嚴重的肝病癥候群,病死率極高,嚴重威脅患者生命。病毒、細菌感染以及藥物、酒精中毒等是其常見病因,在我國乙型肝炎病毒感染最為常見[1]。本研究提示,ICU中肝衰竭患者的病因同樣以乙型肝炎病毒為主,其次膿毒癥和循環衰竭導致的肝衰竭也較為常見。肝衰竭無論病因如何,隨著病情進展,肝臟合成和代謝功能衰竭、異常的炎癥反應,會引起繼發性多器官功能障礙[2]。無論初始病因有何不同,在隨后疾病發展過程中,免疫損傷、缺血缺氧和內毒素血癥依次出現,推動和加速肝衰竭的進展[4]。避免或阻斷這些病理生理改變是治療的方向。在臨床工作中某些病因往往不能迅速有效地被清除,NBAL通過體外裝置,清除體內有毒物質,改善內環境,為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件。臨床上應根據患者病情特點和NBAL不同類型的優缺點,制訂個體化的治療方案[5-6]。本研究對比分析臨床較常用的NBAL模式,PE、DPMAS以及結合兩者優缺點的DPMAS+LPE。

PE可清除患者體內的各種代謝毒素和致病因子[7-9],但臨床上常因為一次治療的血漿需求量大而應用受限。DPMAS是將血漿分離、膽紅素吸附和血漿灌流組合的一種NBAL。DPMAS不需要血漿,但需注意有白蛋白丟失及輕度凝血功能異常的不良反應[3]。而DPMAS+LPE結合兩者的優點,先行DPMAS,再序貫低劑量PE,具有成本效果優勢[10],不但可以節省血漿用量,提高療效而且可以減少治療過程中的并發癥。鐘韻等[11]通過Meta分析發現,DPMAS+PE有效改善肝功能、凝血功能,減少血漿用量,彌補了單獨PE或DPMAS的缺陷,對血紅蛋白和血小板的影響小。本研究顯示,DPMAS、PE和DPMAS+LPE治療后患者TBil和DBil均顯著下降。其中PE和DPMAS+LPE可明顯改善凝血功能、升高Alb水平,而DPMAS反而使FIB和 Alb、Hb水平下降。本研究也證實在DPMAS之后序貫LPE可以有效補充部分白蛋白及凝血物質。另外,本研究中PE組患者每次治療的血漿用量約為2.5～3 L,DPMAS+LPE組患者每次治療的血漿用量為1～1.5 L,其血漿用量較PE明顯減少,并且兩種模式在肝功能、凝血功能改善方面療效相當。故當血漿資源不足時可考慮選擇DPMAS+LPE治療。

對于炎癥方面,本研究主要以NLR、PCT作為觀察指標,相對于其他炎癥因子如TNF-α、IL-2、IL-6等,其在臨床檢驗中簡便易獲取且檢查費用相對較低。在肝衰竭發病機制中宿主免疫反應與炎癥級聯反應發揮著極為重要的作用[12]。細胞因子風暴直接損傷肝細胞的同時刺激巨噬細胞釋放炎癥因子,激活細胞免疫和體液免疫,導致T淋巴細胞表面黏附因子表達顯著增加,T 淋巴細胞大量聚集浸潤于肝臟,使得 NLR 顯著升高[13]。研究表明,NLR與肝衰竭患者病情判斷及預后相關[14-16]。有研究發現,作為診斷細菌感染的重要標志物PCT,在肝衰竭患者中也會顯著升高,并與病情的嚴重程度相關[17]。本研究中,PE組和DPMAS+LPE組患者治療后NLR和PCT均顯著降低,并且兩組患者NLR和PCT下降程度均顯著高于DPMAS組患者;與PE相比DPMAS+LPE組患者PCT下降程度更顯著。研究證明,與PE相比,DPMAS聯合PE對于肝衰竭患者C反應蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥介質的清除更顯著[18]。所以DPMAS聯合PE治療有助于炎癥介質的清除,改善患者免疫功能。

MELD評分是常用的評價肝衰竭患者預后的多因素評價模型[1]。3組患者治療前MELD評分水平均較高,治療后 均顯著下降,其中PE和DPMAS+LPE較DPMAS患者治療后MELD下降程度更顯著,但前兩者之前無差異。為進一步觀察患者遠期療效,我們對比觀察隨訪90天患者的生存率發現,DPMAS+LPE組患者生存率最高,PE次之,其次為DPMAS組,但3組差異無統計學意義。查閱文獻發現,目前非生物型人工肝對生存率影響的臨床研究結論尚不一致。有研究發現與單純PE相比,DPMAS+PE可提高肝衰竭患者28天生存率[19-20]。也有研究發現與單次DPMAS相比,DPMAS+PE沒有提供生存益處[21]。

綜上所述,DPMAS、PE和DPMAS+LPE3種非生物型人工肝治療均可不同程度改善患者肝功能;PE及DPMAS+LPE還可有效改善患者凝血功能及炎癥反應,當血漿量有限時可考慮選擇DPMAS+LPE;DPMAS會降低血紅蛋白和纖維蛋白原水平;但三者對生存率影響無顯著差異。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。