中藥注射劑治療射血分數保留的心力衰竭療效的網狀Meta分析

潘健略,李孟韓,郭偉健,何佰程,李泰興,吳 輝

心力衰竭是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變,使心室收縮和/或舒張功能發生障礙,從而引起的一組復雜臨床綜合征,主要表現為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環淤血及外周水腫)等。根據左心室射血分數,分為射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分數中間值的心力衰竭(HFmrEF)[1]。有研究發現,HFpEF占全部心力衰竭的50%,相關預后與HFrEF無明顯差異[2-3]。由于HFpEF的病理生理機制較HFrEF更為復雜,但目前關于HFpEF的認識仍較局限,用于常規治療心力衰竭的藥物對于HFpEF病人有時療效欠佳[4]。中醫學認為HFpEF病人為本虛標實、虛實夾雜之證,本虛以氣虛為主,標實則包括水飲、瘀血、痰濁等,治法主要以補氣、活血為主,可結合養陰、通陽、利水、化瘀[5],在常規西藥治療的基礎上加入中醫藥治療可以更好改善病人癥狀及生活質量。結合現有的相關研究結果,提示中藥注射劑對于HFpEF具有較好的療效。本研究通過網狀Meta分析方法,對目前現有的多種中藥干預措施進行比較、排序,為臨床用藥提供參考與指導。

1 資料與方法

1.1 納入標準

根據PICOS原則篩選符合要求的研究文獻。研究對象:舒張性心力衰竭或HFpEF病人,年齡、性別、病程均不限;試驗組干預措施為中藥注射劑加標準西藥治療,療程及用藥劑量不限;對照組干預措施為標準西藥治療;結局指標包括臨床治療有效率、6 min步行試驗、二尖瓣舒張早期最大速度(E峰)與心房收縮期最大速度(A峰)比值(E/A)、等容舒張期時間(IVRT)及B型利鈉肽(BNP);研究設計為隨機對照試驗,樣本量、發表年份及語種均無要求。

1.2 排除標準

重復發表的文獻;無法提取數據的文獻;文獻數據存在明顯錯誤或前后不一致。

1.3 檢索策略與文獻來源

根據系統評價和薈萃分析首選匯報條目(PRISMA申明)進行報告。計算機檢索中英文數據庫:PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Database)和維普(VIP)數據庫,檢索時限為建庫至2022年6月30日。中文檢索詞包括舒張性心力衰竭、射血分數保留型心力衰竭、舒張性心功能不全、中藥注射液、中藥注射劑、參附注射液、參麥注射液、丹參注射液、丹參、生脈注射液、三七總皂苷、心脈隆注射液等。英文檢索詞包括:heart failure with preserved ejection fraction,diastolic heart failures,traditional Chinese medicine injection,Chinese patent medicine,Injection,Xinmailong Injection,Shenmai Injection,Tanshinone ⅡA Sulfonate Injection,Shenfu Injection,Salvia,Shengmai Injection等。

1.4 文獻篩選與資料提取

將文獻檢索結果導入NoteExpress軟件,進一步篩選并剔除重復文獻。由2位評價者分別對文獻檢索及篩選,閱讀文獻標題、摘要進行初步篩選,排除不符合納入標準文獻。在排除重復研究和不相關的文獻后,對其余的文獻進行全文審查,以確定是否符合資格。如果遇到分歧,由第3位評估員解決。使用Microsoft Excel 2016設計了一個標準化的數據提取表單,從納入的文獻中提取數據,數據包括納入文獻的基本信息、研究方法、納入人群特征、干預措施、不良反應及治療前后的結局指標變化。

1.5 納入文獻的質量評價

采用 Cochrane 偏倚風險評估工具進行質量評價,具體項目包括以下 7 個方面:隨機方法是否正確;是否有分配隱藏;研究者和受試者是否實施盲法;結果評價者是否實施盲法;是否有不完整數據偏倚;是否有選擇性偏倚;其他偏倚。以低風險、未知風險、高風險 3 種標準判斷文獻質量。

1.6 統計學處理

通過Stata 15.0進行頻率學網狀Meta分析。對于二分類變量,采用比值比(OR)計算,連續型變量采用均方差(MD)計算,各效應量均以95%置信區間(CI)表示,以P<0.05為差異有統計學意義。通過Stata 15.0繪制網絡證據圖,圖中連接圓圈之間的臂越寬,表明納入的文獻越多;圓圈點的面積越大,表明納入的病人數量越多。一致性檢驗主要用于評價直接比較結果與間接比較結果的一致性程度,當干預措施之間存在閉環時進行Z檢驗,若P>0.05表示一致性好,否則存在不一致性。繪制累計概率圖(SUCRA),SUCRA值越大,表明干預的效果越好,以此評判各干預措施的效果及排序。對文獻數目較多的結局指標繪制校正漏斗圖評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選結果

納入符合文獻26篇[6-31],其中1篇英文文獻[18],其余均為中文文獻,檢索結果與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索結果與篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

共納入8種中藥注射劑干預措施:參附注射液6篇、參麥注射液7篇、丹參川芎嗪注射液2篇、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液2篇、三七總皂苷注射液1篇、生脈注射液2篇、心脈隆注射液3篇、丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液3篇。總樣本量2246例,其中試驗組1 139例,對照組1 107例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻的質量評價

納入的26篇文獻中有9篇采用了正確的隨機方法(隨機數字表、系統隨機抽樣),1篇采用了錯誤的隨機方法(抽簽),其余文獻均提到了隨機字樣,但未說明具體方法。所有文獻均未提及分配隱藏及盲法的使用。所有數據均完整,未存在缺失;是否存在選擇性報告及其他偏倚均未知。詳見表2。

表2 納入文獻的偏倚風險評估

2.4 臨床療效

2.4.1 網狀證據圖

共有19項文獻[6-9,11,13-14,16-17,20-22,24-26,28-31]報道了中藥注射劑聯合常規治療對HFpEF病人臨床有效率改善情況,涉及7種中藥注射劑的干預措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、生脈注射液、心脈隆注射液和丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預措施間未形成閉環,所以不需要一致性檢驗。臨床療效網狀證據圖見圖2。

圖2 臨床療效的網狀證據圖

2.4.2 網狀Meta分析

分析結果顯示,共有28個比較結果,其中,參附注射液+常規治療優于常規治療[OR=3.44,95%CI(2.01,5.89)],參麥注射液+常規治療優于常規治療[OR=3.82,95%CI(1.82,8.03)],丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療優于常規治療[OR=3.65,95%CI(1.23,10.78)],心脈隆注射液+常規治療優于常規治療[OR=7.81,95%CI(1.71,35.77)],丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療優于常規治療[OR=3.19,95%CI(1.74,5.85)]差異有統計學意義(P<0.05)。其余比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見圖3。

丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療0.41[0.08,2.10]心脈隆注射液+常規治療1.37[0.41,4.55]3.35[0.53,21.12]生脈注射液+常規治療0.88[0.25,3.03]2.14[0.33,13.88]0.64[0.14,2.88]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療1.13[0.18,7.08]2.77[0.28,27.75]0.83[0.11,6.24]1.29[0.17,9.96]丹參川芎嗪注射液+常規治療0.84[0.32,2.18]2.04[0.38,11.12]0.61[0.17,2.19]0.95[0.26,3.55]0.74[0.11,4.87]參麥注射液+常規治療0.93[0.41,2.09]2.27[0.45,11.41]0.68[0.21,2.19]1.06[0.32,3.56]0.82[0.13,5.05]1.11[0.44,2.78]參附注射液+常規治療3.19[1.74,5.85]7.81[1.71,35.77]2.34[0.83,6.61]3.65[1.23,10.78]2.83[0.50,15.99]3.82[1.82,8.03]3.44[2.01,5.89]常規治療

2.4.3 SUCRA概率排序

對8種干預措施進行SUCRA概率排序:心脈隆注射液+常規治療>參麥注射液+常規治療>丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療>參附注射液+常規治療>丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療>丹參川芎嗪注射液+常規治療>生脈注射液+常規治療>常規治療。詳見表3。

表3 臨床療效的SUCRA概率排序

2.5 6 min步行試驗

2.5.1 網狀證據圖

共有12項文獻[6-8,10,12,14-15,17,23,27-28,31]報道了中藥注射劑聯合常規治療對HFpEF病人6 min步行試驗距離的改善情況,涉及5種中藥注射劑的干預措施,包括參附注射液、參麥注射液、三七總皂苷注射液、心脈隆注射液和丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預措施間未形成閉環,所以不需要一致性檢驗。詳見圖4。

圖4 6 min步行試驗的網狀證據圖

2.5.2 網狀Meta分析

分析結果顯示,共有15個比較結果,其中4個比較結果差異有統計學意義(P<0.05),參附注射液+常規治療優于常規治療[MD=61.19,95%CI(23.86,98.51)],參麥注射液+常規治療優于常規治療[MD=114.26,95%CI(76.36,152.16)],心脈隆注射液+常規治療優于常規治療[MD=76.33,95%CI(22.68,129.99)],三七總皂苷注射液+常規治療劣于參麥注射液+常規治療[MD=-93.26,95%CI(-174.59,-11.93)]。其余比較差異均無統計學意義。詳見圖5。

丹參多酚酸鹽針+參麥注射液+常規治療-24.33[-114.22,65.55]心脈隆注射液+常規治療31.00[-70.87,132.87]55.33[-34.42,145.09]三七總皂苷注射液+常規治療-62.26[-143.72,19.20]-37.92[-103.61,27.76]-93.26[-174.59,-11.93]參麥注射液+常規治療-9.19[-90.38,72.01]15.15[-50.21,80.51]-40.19[-121.25,40.87]53.07[-0.12,106.27]參附注射液+常規治療52.00[-20.11,124.11]76.33[22.68,129.99]21.00[-50.96,92.96]114.26[76.36,152.16]61.19[23.86,98.51]常規治療

2.5.3 SUCRA概率排序

對6種干預措施進行SUCRA概率排序:參麥注射液+常規治療>心脈隆注射液+常規治療>參附注射液+常規治療>丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療>三七總皂苷注射液+常規治療>常規治療。詳見表4。

表4 6 min步行試驗的SUCRA概率排序

2.6 E/A

2.6.1 網狀證據圖

共有16項文獻[6-7,9,15-25,30-31]報道了中藥注射劑聯合常規治療對HFpEF病人E/A比值改善情況,涉及7種中藥注射劑的干預措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、三七總皂苷注射液、生脈注射液和丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預措施間未形成閉環,所以不需要一致性檢驗。詳見圖6。

圖6 E/A的網狀證據圖

2.6.2 網狀Meta分析

分析結果顯示,共有28個比較結果,其中8個比較結果差異有統計學意義(P<0.05),參附注射液+常規治療優于常規治療[MD=0.26,95%CI(0.07,0.45)],參麥注射液+常規治療優于常規治療[MD=0.30,95%CI(0.12,0.47)],生脈注射液+常規治療優于常規治療[MD=0.59,95%CI(0.31,0.87)],生脈注射液+常規治療優于丹參川芎嗪注射液+常規治療[MD=0.40,95%CI(0.03,0.77)],生脈注射液+常規治療優于三七總皂苷注射液+常規治療[MD=0.53,95%CI(0.11,0.96)],丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療優于常規治療[MD=0.58,95%CI(0.32,0.83)],丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療優于丹參川芎嗪注射液+常規治療[MD=0.38,95%CI(0.03,0.73)],丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療優于三七總皂苷注射液+常規治療[MD=0.52,95%CI(0.11,0.92)]。其余比較差異均無統計學意義。詳見圖7。

丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療-0.02[-0.39,0.36]生脈注射液+常規治療0.52[0.11,0.92]0.53[0.11,0.96]三七總皂苷注射液+常規治療0.33[-0.03,0.68]0.35[-0.03,0.72]-0.19[-0.59,0.21]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療0.38[0.03,0.73]0.40[0.03,0.77]-0.14[-0.53,0.26]0.05[-0.29,0.40]丹參川芎嗪注射液+常規治療0.28[-0.03,0.58]0.30[-0.03,0.62]-0.24[-0.60,0.12]-0.05[-0.35,0.25]-0.10[-0.40,0.19]參麥注射液+常規治療0.31[0.00,0.63]0.33[0.00,0.67]-0.20[-0.57,0.17]-0.01[-0.32,0.30]-0.07[-0.37,0.24]0.04[-0.22,0.29]參附注射液+常規治療0.58[0.32,0.83]0.59[0.31,0.87]0.06[-0.26,0.38]0.25[0.00,0.50]0.20[-0.04,0.43]0.30[0.12,0.47]0.26[0.07,0.45]常規治療

2.6.3 SUCRA概率排序

對8種干預措施進行SUCRA概率排序:生脈注射液+常規治療>丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療>參麥注射液+常規治療>參附注射液+常規治療>丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療>丹參川芎嗪注射液+常規治療>三七總皂苷注射液+常規治療>常規治療。詳見表5。

表5 E/A的SUCRA概率排序

2.7 IVRT

2.7.1 網狀證據圖

共有10項文獻[6,15-17,19-22,24-25]報道了中藥注射劑聯合常規治療對HFpEF病人IVRT改善情況,涉及5種中藥注射劑的干預措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液和生脈注射液,均為雙臂研究。由于各干預措施間未形成閉環,所以不需要一致性檢驗。詳見圖8。

圖8 IVRT的網狀證據圖

2.7.2 網狀Meta分析

分析結果顯示,共有15個比較結果,其中僅有1個比較結果差異有統計學意義(P<0.05),丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療的IVRT優于常規治療[MD=-21.73,95%CI(-35.26,-8.19)],其余比較均差異無統計學意義。詳見圖9。

生脈注射液+常規治療12.38[-6.06,30.81]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療-4.65[-22.10,12.81]-17.03[-35.22,1.17]丹參川芎嗪注射液+常規治療-1.88[-17.76,13.99]-14.26[-30.92,2.40]2.76[-12.81,18.34]參麥注射液+常規治療-0.94[-22.20,20.32]-13.32[-35.18,8.55]3.71[-17.33,24.75]0.94[-18.80,20.69]參附注射液+常規治療-9.35[-21.88,3.18]-21.73[-35.26,-8.19]-4.70[-16.85,7.45]-7.47[-17.21,2.28]-8.41[-25.58,8.76]常規治療

2.7.3 SUCRA概率排序

對6種干預措施進行SUCRA概率排序:丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療>生脈注射液+常規治療>參附注射液+常規治療>參麥注射液+常規治療>丹參川芎嗪注射液+常規治療>常規治療。詳見表6。

表6 IVRT的SUCRA概率排序

2.8 BNP

2.8.1 網狀證據圖

共有10項文獻[8,10,16-17,21-22,26-28,31]報道了中藥注射劑聯合常規治療對HFpEF病人BNP水平的改善情況,涉及5種中藥注射劑的干預措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、心脈隆注射液和丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預措施間未形成閉環,所以不需要一致性檢驗。詳見圖10。

圖10 BNP的網狀證據圖

2.8.2 網狀Meta分析

分析結果顯示,共有15個比較結果,其中僅有1個比較結果差異有統計學意義(P<0.05),心脈隆注射液+常規治療優于常規治療[MD=-227.62,95%CI(-338.45,-116.80)],其余比較差異均無統計學意義。詳見圖11。

丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療171.13[-52.76,395.03]心脈隆注射液+常規治療23.85[-215.16,262.86]-147.28[-324.91,30.35]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療-2.50[-238.74,233.74]-173.63[-347.54,0.27]-26.35[-219.34,166.63]參麥注射液+常規治療65.07[-179.64,309.78]-106.06[-290.96,78.83]41.22[-161.81,244.24]67.57[-132.42,267.56]參附注射液+常規治療-56.49[-251.03,138.05]-227.62[-338.45,-116.80]-80.34[-219.20,58.51]-53.99[-188.01,80.03]-121.56[-270.01,26.89]常規治療

2.8.3 SUCRA概率排序

對6種干預措施進行SUCRA概率排序:心脈隆注射液+常規治療>參附注射液+常規治療>丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療>丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療>參麥注射液+常規治療>常規治療。詳見表7。

表7 BNP的SUCRA概率排序

2.9 不良反應

5篇文獻[16,22,25,30-31]提及不良反應或安全性指標,且試驗組與對照組之間差異均無統計學意義,提示生脈注射液、參麥注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液及丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液安全性均較好。詳見表8。

表8 不良反應發生情況

2.10 發表偏倚

臨床有效率及E/A兩項結局指標納入文獻量較為全面,所以基于以上結局指標做校正漏斗圖,結果顯示兩項研究漏斗圖對稱性均好,擬合的直線較平緩,提示所納入文獻發表偏倚較小。詳見圖12、圖13。

(A為常規治療;B為參附注射液+常規治療;C為參麥注射液+常規治療;E為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療;F為生脈注射液+常規治療;G為心脈隆注射液+常規治療;H為丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療)

(A為常規治療;B為參附注射液+常規治療;C為參麥注射液+常規治療;D為丹參川芎嗪注射液+常規治療;E為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規治療;G為心脈隆注射液+常規治療;H為丹參多酚酸鹽針聯合參麥注射液+常規治療)

3 討 論

本研究通過網狀Meta分析對8種中藥注射劑聯合常規西藥治療HFpEF進行了系統評價,根據不同結局指標,對其進行比較及排序。在臨床療效方面,心脈隆注射液聯合常規治療效果最佳,其次為參麥注射液聯合常規治療;在提高6 min步行試驗距離方面,參麥注射液聯合常規治療效果最佳,其次為心脈隆注射液聯合常規治療;在提升E /A方面,生脈注射液聯合常規治療效果最佳,其次為丹參多酚酸鹽針加參麥注射液聯合常規治療;在降低IVRT方面,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯合常規治療效果最佳,其次為生脈注射液聯合常規治療;在降低BNP方面,心脈隆注射液聯合常規治療效果最佳,其次為參附注射液聯合常規治療。

心脈隆注射液聯合常規西藥治療改善臨床癥狀、提升活動能力效果最優,生脈注射液聯合常規西藥治療改善舒張功能效果最優。其中心脈隆注射液是從蜚蠊提取、分離、純化、精制的小分子生物活性肽類制劑,具有益氣活血、通陽利水功效,相關動物研究顯示,心脈隆能通過激活 T 型 Ca2+通道和抑制 Na+-K+-ATP 酶來增加心肌細胞內的 Ca2+水平,同時顯著減少活性氧產物,增強包括超氧化物歧化酶(SOD)1、SOD2 和血紅素氧合酶在內的抗氧化酶蛋白的表達[32],從而增強心肌收縮和抑制心肌重構。生脈注射液由著名方劑生脈散制作而成,方中人參、麥冬、五味子具有益氣養陰之功效。通過心力衰竭大鼠模型的研究,發現生脈注射液可降低血清中BNP、腫瘤壞死因子-α、心肌肌鈣蛋白 I、血管緊張素Ⅱ等關鍵因子,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活,改善心臟收縮和舒張功能,改善心力衰竭狀況。根據相關藥理研究,本方可以減慢心率和抑制左室內壓上升,故可延長左室充盈時間和降低左室充盈壓[33];可以抑制Na+-K+-ATP 泵,影響Na+-K+、Na+-Ca2+交換,改善心功能和心肌能量和蛋白代謝,提高缺氧耐受力,調節免疫功能,改善心肌供血,減輕心臟負荷,從而改善心臟舒張功能[34]。

然而,本研究仍存有一定局限性:1)納入的文獻質量較低,統計方法不嚴謹,部分研究未嚴格遵循隨機化原則,均未采用盲法和分配隱蔽性;2)納入的研究多為單中心、小樣本,導致發表有一定的偏倚;3)由于缺乏對各類中藥注射劑的頭對頭的研究,導致網絡證據圖譜缺乏閉環,缺乏直接的比較結果;4)由于HEpEF定義近年來才被國內外學者提出及認可,但既往文獻中仍沿用舒張性心力衰竭的名詞,舒張性心力衰竭不完全等同于HFpEF;5)納入文獻中的結局指標不全面,部分文獻對于舒張功能的結局指標不足;6)對于不良反應以及安全性指標關注度較低,納入的研究大多未提及肝腎功能、不良反應發生率的觀察與比較。

綜上所述,中藥注射劑聯合常規西藥治療可改善HFpEF病人臨床癥狀,提高6 min步行試驗距離,改善舒張功能、BNP等指標,其中又以心脈隆注射液和生脈注射液效果更為顯著,為HFpEF病人的中西醫結合治療提供了更多參考與指導。但由于納入文獻所限,以上中藥注射劑排序并非完全可靠,仍需要大樣本、高質量、頭對頭的研究進一步驗證。