阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關高血壓的研究進展

張 勰,任 潔

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom,OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病,多項流行病學調查發現,我國OSAHS患病率為3.5%～5.1%,男性患病率為4.70%～7.91%,女性患病率為1.50%～3.88%[1-2]。約30%的高血壓病人存在OSAHS,50%的OSAHS病人存在高血壓。大量的臨床和流行病學證據表明OSAHS是高血壓發生的獨立危險因素,與原發性高血壓、難治性高血壓、隱匿性高血壓等密切相關。同時,研究發現高血壓與OSAHS的嚴重程度呈劑量效應,隨著OSAHS嚴重程度的增加,高血壓出現的風險、伴隨的其他心血管病危險、控制的難度和靶器官損害也隨之升高[3-4]。本研究就OSAHS相關高血壓的發病機制、治療最新進展進行綜述。

1 OSAHS引起血壓升高的機制

OSAHS引起血壓升高的機制較為復雜,并且依賴于多種因素,主要是間歇性缺氧、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂,這可能導致內皮功能障礙、交感神經激活、脂質代謝功能障礙、氧化應激增加等。這些后果都可能增加動脈張力和動脈僵硬度,從而增加高血壓的發生和進一步的心腦血管疾病(如中風和動脈粥樣硬化)的發病風險。

1.1 交感神經系統活性增強

在大多數正常睡眠期間,副交感神經活動增加,交感神經活動減少,導致血壓和心率在生理上夜間下降[5]。關于OSAHS引起血壓升高的機制已有大量報道,主要原因是夜間缺氧刺激引發交感神經活動增加,從而使血壓升高,尤其是呼吸暫停后呼吸重新開始時[6-7]。缺氧引起血壓升高的機制主要為:交感神經活動通過頸動脈的化學感受器和壓力感受器進行調節[8]。動脈血中氧濃度的降低刺激頸動脈體,從而引起傳入神經興奮,刺激大腦中的交感中樞,導致輸出交感神經系統過度活躍。交感神經活動增強,壓力反射減弱,外周血管收縮,使血壓升高。長期嚴重OSAHS不僅會導致夜間血壓暫時升高,還會通過化學感受器和壓力感受器的功能變化導致白天血壓升高。另外由于氣道梗阻和反復間歇性缺氧導致腎、腎上腺和外周化學受體激活,這會增加循環激素,如兒茶酚胺、腎素、血管緊張素Ⅱ和乙酰膽堿,并降低一氧化氮的合成,最終導致交感神經系統活動增加,引起周圍血管收縮,使血壓升高[9]。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活

OSAHS引起血壓持續升高的另一個原因與RAAS的慢性激活有關[10]。RAAS是一種調節體內血壓、液體和電解質平衡的激素系統。腎臟產生的腎素與酶共同引起血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ,進一步轉化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ是一種強烈的血管收縮肽,可引起血管收縮并升高血壓。上呼吸道阻塞反復發作導致間歇性缺氧,誘導血漿腎素和醛固酮水平升高[11],頸動脈體血管緊張素Ⅱ 1型受體升高[12],從而導致血壓升高。2016年對13項研究進行的Meta分析顯示,OSAHS病人的血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平較高,尤其是在同時患有高血壓的病例中[10]。醛固酮水平過高可引起鼻咽組織和上呼吸道水腫,增加上呼吸道阻力,這可能會增加OSAHS的嚴重程度以及相關的血壓水平升高[13]。

1.3 氧化應激和炎癥反應

OSAHS被描述為一種慢性炎癥性疾病[14]。OSAHS導致間歇性夜間低氧血癥和高碳酸血癥,通過氧化應激和炎癥使內皮功能障礙引起血壓升高[15];氧化應激類似于缺血再灌注損傷,導致活性氧物質、炎性細胞因子和血管活性物質的釋放[16];這導致內皮素增加、一氧化氮(NO)減少、血管收縮和內皮功能障礙[17];李杰茹等[18]研究結果顯示,OSAHS病人血漿中超敏 C-反應蛋白(high sen-sitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(inter-leukin-6,IL-6)水平較增高,且睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)與hs-CRP、TNF-α和 IL-6均呈正相關。氧化應激、炎癥反應和內皮功能障礙在OSAHS病人高血壓和心腦血管并發癥的發病中均起著關鍵作用[19]。

1.4 肥胖和瘦素

大量研究證明,肥胖是導致OSAHS的主要危險因素,肥胖也是血壓升高的重要危險因素。肥胖可導致睡眠中上呼吸道的解剖學發生變化,這些變化可能會使咽部周圍過度肥胖。因此,頸部和上呼吸道周圍脂肪組織的增加可能會使上氣道變窄,進一步加重睡眠過程中呼吸暫停及低氧的發生,研究發現瘦素影響睡眠結構和上呼吸道阻力[20]。瘦素是脂肪組織產生的一種肽,影響飽腹感,并在代謝調節中發揮作用,包括葡萄糖和脂肪酸代謝以及胰島素抵抗[21]。瘦素也被認為是心血管疾病風險的標志物[22]。瘦素目前被認為在肥胖OSAHS病人高血壓的發展中發揮了重要作用[23];OSAHS病人的瘦素水平升高,瘦素水平與OSAHS的嚴重程度呈正相關[20];肥胖病人中的慢性高瘦素血癥可能導致異常的水鈉潴留和血管收縮,與腎交感神經激活和NO防御相關[24];NO的減少增強了瘦素對血管緊張素Ⅱ誘導的血管收縮的作用,這有助于肥胖個體的壓力升高[25]。

1.5 夜間體液潴留

OSAHS引起血壓升高的另一個重要的機制是夜間體液再分配。夜間,腿部積聚的液體將重新分配到頸部。這對于OSAHS合并高血壓病人尤其重要,平均上呼吸道橫截面積的減少會加劇低通氣/呼吸暫停發作,并導致缺氧,這將最終導致短暫的血壓激增[26]。醛固酮水平的增高增強了液體潴留,增加了上呼吸道阻塞[27]。此外,由于上呼吸道阻塞加重導致病人出現間歇性胸內負壓[28]。這種機制與OSAHS夜間兒茶酚胺激增相結合,會對心臟造成嚴重的機械應力,導致心房重構和左心室肥厚,使心律失常和心力衰竭形成的風險升高[29]。

1.6 睡眠結構紊亂

大量研究表明睡眠結構紊亂會導致OSAHS的發展[26]。正常情況下,睡眠由非快速眼動睡眠(NREM)和快速眼動睡眠(REM)交替的周期組成。在NREM睡眠期間,交感神經活動減少,副交感神經活動增加[28],導致血壓和心率變異性降低,動脈壓力反射敏感性增加。這會導致較慢和更規則的呼吸,并促使血壓和心率的夜間調節發生變化。NREM睡眠占了大部分睡眠時間,并有助于血壓的正常晝夜節律變化,導致夜間收縮壓和舒張壓下降。NREM睡眠之后是REM睡眠,這會增加交感神經活動,導致短暫的血壓升高。REM睡眠的另一個特點是全身骨骼肌無力,導致OSAHS病人的氣道塌陷。這會導致潛在的呼吸暫停發作加劇,并使病人夜間交感神經過度活躍,使血壓升高[28]。

2 OSAHS的診斷

根據病人睡眠時打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡、肥胖、頸圍大、上呼吸道狹窄及其他臨床癥狀可初步考慮OSAHS診斷,進一步需要行多導睡眠監測(polysomnography,PSG),若多導睡眠監測顯示每夜至少7 h的睡眠過程中呼吸暫停和(或)低通氣反復發作30次以上,或者AHI≥5次/h,且以阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)為主,可以確診OSAHS。

3 OSAHS合并高血壓的治療

3.1 改善生活方式

肥胖與高血壓和OSAHS具有獨立的聯系,可以鼓勵病人通過飲食指導和鍛煉來減肥。此外治療OSAHS的非手術方法還包括多種行為措施,如避免飲酒、使用鎮靜劑和吸煙以及調整睡眠姿勢等[30]。

3.2 持續氣道正壓通氣治療(CPAP)對OSAHS合并高血壓病人的治療

對于OSAHS相關性高血壓的病人而言,CPAP為一種有效的治療手段。CPAP采用氣道內持續正壓送氣,可減低上呼吸道阻力,使病人的功能殘氣量增加,特別是通過機械壓力使上呼吸道通暢,通過刺激呼吸道感受器增加上呼吸道肌張力,防止睡眠時上呼吸道塌陷。可以有效地消除夜間打鼾、改善睡眠結構、改善夜間呼吸暫停和低通氣、糾正夜間低氧血癥,也顯著改善白天嗜睡、頭痛及記憶力減退等癥狀。CPAP治療可以減輕OSAHS病人的夜間交感神經的激增,并介導夜間血壓的降低。同時,CPAP對NO水平和氧化應激水平均有正向影響,從而使血壓降低。Kartali等[31]研究發現,CPAP治療3個月后,夜間收縮壓(SBP)從(141.5±12.1)mmHg下降到(133.5±9.7)mmHg(P=0.007),白天和夜間舒張壓(DBP)從(87.8±6.8)mmHg下降到(83.0±1.4)mmHg(P=0.004)。Yang等[32]在一項持續4年的研究報道了CPAP依從性與晨間平均血壓(MBP)之間的相關性,在CPAP治療依從性高的病人中(70%的夜間監測>每晚使用4 h),MBP從(100.8±13.6)mmHg下降到(96.6±10.8)mmHg(P=0.004)。相比之下,未接受CPAP治療的病人MBP顯著增加。

3.3 口咽矯正器治療

在輕度至中度OSAHS中,口腔矯治器可作為CPAP的替代治療方法[28]。下頜矯正器是目前臨床應用較多的一種,通過前移下頜位置,使舌根部及舌骨前移,上呼吸道擴大。納入7項研究涉及399例 OSAHS病人的薈萃分析發現,使用口腔矯治器治療比CPAP治療更有利于降低血壓[33],收縮壓和舒張壓分別下降2.7 mmHg[95% CI(0.8,4.6),P=0.04]和 2.7 mmHg[95% CI(0.9,4.6),P=0.004]。

3.4 外科手術治療

對于需要降壓治療的OSAHS病人,外科手術也是一種治療選擇[28]。手術治療包括耳鼻咽喉科手術和口腔頜面部外科手術兩大類,其主要目標是糾正鼻部及咽部的解剖狹窄、擴大口咽腔的面積,解除上氣道阻塞或降低氣道阻力。包括扁桃體切除術和腭垂軟腭咽成形術(uvulopalatopharyngoplasty,UPPP)、鼻手術、氣管切開造瘺術、正頜手術[28]。2010年的一項隨機對照試驗顯示,UPPP可顯著改善嗜睡、夜間呼吸暫停和生活質量。在中重度OSAHS病人中,手術后血壓顯著降低[34]。

3.5 藥物治療

所有OSAHS相關性高血壓病人均可服用抗高血壓藥物。也可以給那些不能耐受CPAP治療或不能依從CPAP治療的重度OSAHS病人服用,OSAHS相關性高血壓可通過交感神經系統或RAAS系統激活釋放兒茶酚胺來發生[28]。因此,β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑可能是最佳的治療選擇,醛固酮拮抗劑螺內酯被認為對降低OSAHS的嚴重程度非常有效[35]。此外,血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對OSAHS也有一定的降壓作用。

4 小 結

隨著物質生活水平的提高,高血壓的患病率有升高趨勢。近些年,人們對OSAHS相關性高血壓的研究越來越重視,對OSAHS相關心腦血管并發癥的了解也越來越深入。由于OSAHS與高血壓和高血壓相關的終末期器官疾病,如中風、冠心病、心力衰竭和心律失常有關,有必要進行更多的臨床研究,以更全面地闡述OSAHS引起高血壓的潛在機制,并對OSAHS合并高血壓病人進行早期合理干預,提高病人對該病的認識,以便及早診治,預防心腦血管疾病的發生,同時為OSAHS合并高血壓治療方案的制定提供新的思路和依據。