老年主動脈瓣退行性疾病的發病機制及診療研究進展

紀永交,郝春艷

目前,心血管疾病居我國城鄉居民總死因的首位。據統計,在農村心血管疾病死亡率為44.60%,城市為42.51%[1]。近年來,發現退行性主動脈瓣疾病(dgenerative aortic valve disease,DAVD)發病率逐年增高,大于65歲老年人退行性瓣膜性心臟病的發病率為21.3%[2],并且隨著年齡增加而上升。65歲以上人群約33%有主動脈瓣硬化[3]。DAVD的發病機制較為復雜,早前它被認為是鈣的被動沉積,近年來發現其涉及某些機制的主動過程,與內皮功能障礙、炎癥、鈣化、骨形成、脂質沉積、血管生成和細胞外基質的重塑、血流動力學、基因位點與核苷酸等相關[4],也有研究發現主動脈瓣早期病變遵循經典的損傷反應假說的活躍細胞過程[5]。本研究對DAVD的發病機制與診斷治療現狀綜述如下。

1 DAVD發病機制研究進展

1.1 脂質沉積

在鈣化主動脈瓣中存在脂質聚集,由于脂質促進慢性炎癥過程,提示脂質聚集可能促進瓣膜間質細胞的成骨分化,脂質累積導致主動脈瓣成骨。有研究發現氧化脂質通過骨形態發生蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP2)誘導介導瓣膜鈣化,BMP2存在于主動脈瓣中,可上調成骨通路,包括轉錄因子2,是Wnt通路的正向調控因子[6]。在狹窄的主動脈瓣中Wnt通路過表達,活化低密度脂蛋白受體蛋白-5 與Wnt通路形成的共受體導致成骨分化[7]。此外,高膽固醇血癥、脂蛋白(a)[lipoprotein a,Lp(a)]也可能與主動脈瓣鈣化有關,高水平Lp(a)可通過氧化作用引起主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis,AS),有研究發現Lp(a)可攜帶約85%氧化磷脂(oxidized phospholipids,oxPL),它可激活內皮細胞,導致單核細胞運輸和動脈粥樣硬化加劇[8]。Lp(a)中的強賴氨酸結合位點作為增強血管組織中Lp(a)積累、干擾纖溶酶原激活和介導oxPL共價結合的機制的作用[9]。Nazarzadeh 等[10]研究發現低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)升高的遺傳易感性與主動脈瓣鈣化和主動脈狹窄發生率相關,而早期干預降低LDL-C是否能預防主動脈瓣疾病值得進一步研究。

1.2 炎癥浸潤

DAVD病人鈣化的主動脈瓣中有慢性炎癥浸潤,且存在新生血管形成和骨化生,主動脈瓣的主要細胞成分瓣膜間質細胞(valvular interstitial cells,VIC)與循環炎細胞及內皮祖細胞之間可相互作用促進組織的重塑。有研究研究發現組織內炎癥過程與主動脈瓣狹窄的進展速率呈正相關,瓣膜鈣化灶內密集的白細胞密度越高,主動脈瓣重塑、狹窄的嚴重程度越高[11]。Song等[12]發現中性粒細胞/淋巴細胞比值(N/L)是動脈粥樣硬化的獨立預后因素,主動脈瓣狹窄的主要不良事件與重度鈣化主動脈瓣狹窄病人的N/L顯著相關。巨噬細胞主導的慢性炎癥可加速鈣化性主動脈瓣疾病的發展,巨噬細胞1(macrophage 1,M1)和巨噬細胞2(macrophage 2,M2)極化失衡[13]可以改變炎癥反應的強度,白細胞介素(interleukin,IL)和M1極化之間存在負相關。此外,有研究發現,在狹窄的主動脈瓣葉中白細胞介素(IL)-1β增加提高基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的表達及瓣膜中氟化鈉升高會激活核轉錄因子(NF)-κB信號通路,導致人類基因循環數(VIC)中IL-6、IL-8的產生,使炎癥反應加重,致使主動脈狹窄嚴重程度增加[14-15]。

1.3 鈣化成骨

主動脈瓣鈣化涉及一個模擬成骨的生物礦化的復雜調控過程,類似于骨骼骨化的過程。在主動脈狹窄早期,成骨分化由巨噬細胞通過促炎細胞因子的作用協調。Jover等[5]發現主動脈瓣鈣化由骨信號成骨通路主導,包括Notch信號通路、Wnt信號通路和BMP-2信號通路,它們之間相互作用。研究發現Notch信號降低的多個小鼠模型顯示瓣膜鈣化增加,Notch-1突變與三瓣主動脈瓣病人的冠狀動脈病變呈正相關,Notch-1通過BMP-2的作用在瓣膜中建立成骨細胞[16-17];另有研究發現3種非典型Wnt信號在DAVD中的潛在重要性,Wnt5a是一種雙作用的非典型Wnt信號,抑制Wnt/β-catenin通路,它只發生在病變的主動脈瓣鈣化區域或周圍。Wnt5b和Wnt11更普遍地分布在炎癥區域[18]。綜上,典型和非典型Wnt信號通路都可能促進主動脈瓣中有害的鈣化過程,包括細胞凋亡和骨軟骨分化。

1.4 血管生成與細胞外基質重塑

正常主動脈瓣膜無血管結構,而在退行性主動脈狹窄病人的主動脈瓣中檢測到血管,主動脈瓣狹窄瓣膜的血管主要存在于鈣化早期、中期。Nader等[19]發現新生血管位于靠近鈣化結節、小葉邊界下和形成細胞島的豐富細胞區域等3個不同的區域,并表達內皮一氧化氮合酶、CD34和血管性血友病因子(vWF)。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cystein,SPARC)[19]是一種具有多種生物學功能并分布廣泛的基質蛋白,SPARC蛋白主要在鈣化等級較低的瓣膜中及成熟血管表達,該基質細胞蛋白的空間和時間分布受到嚴格控制,以參與瓣膜的新生血管形成。另外,Forte等[20]發現轉化生長因子B(TGF transforming growth factor beta,TGFb)和轉化生長因子2(TGF-2)在二葉式主動脈瓣升高,TGFb信號通路作為主動脈病變的關鍵介質,參與血管疾病和進展[21]。

1.5 血流動力學

血流動力學對于正常的瓣膜功能和維持很重要,主動脈瓣疾病進展范圍從細胞學變化到最后的狹窄的整個過程,穿過主動脈瓣的血流量和壓力的變化都有著重要影響作用。血流動力學力在瓣膜小葉表面產生剪切應力并導致小葉組織變形[22]。血流誘導的剪切應激的病理變化可引起功能障礙,損害主動脈瓣膜的穩態功能,瓣膜壓力升高引起的瓣膜組織的病理性拉伸可激活瓣膜間質細胞和潛伏的旁分泌信號細胞因子(如IL-1β)以促進適應不良的組織重塑。

1.6 新基因位點與核苷酸

對于瓣膜性心臟病潛在分子機制目前仍不清楚,但大量研究發現核苷酸代謝及大量基因位點與炎癥和免疫相關,這也提示其存在遺傳相關性。Teng等[23]通過使用鈣化的主動脈瓣膜和正常主動脈瓣的微陣列數據集進行綜合生物信息學分析,共鑒定出179個差異表達基因(DEG)和10個Hub基因,主要富集于炎癥和免疫反應,這些基因和途徑的存在也可能是DAVD的潛在治療靶點。Kutryb-Zajac等[24]發現在狹窄主動脈瓣膜核苷酸到腺苷的轉化率較低,而腺苷脫氨率較高,細胞外核苷酸代謝通過控制核苷酸和腺苷濃度及其嘌呤能效應,促進慢性炎癥、細胞分化和組織礦化。有研究發現,環新的基因位點即環狀RNA(CircRNA)在DAVD中差異性表達,其通過競爭性抑制作用抑制微小RNA(miRNA)的功能,從而導致DAVD的發生[25]。

2 診斷與病情評估

2.1 疾病的診斷

DAVD病變發病隱匿且病程進展緩慢,早期的診斷及疾病預防具有重要意義。早期瓣膜損害程度較輕,常無明顯癥狀,也可伴有胸悶、勞力性氣短、心悸、乏力等無特異性的腦供血不足表現,左室射血分數及舒張末內徑多處于正常范圍[26];后期由于瓣膜功能不全導致血流動力學改變,可引起心絞痛、心力衰竭、暈厥,少數可合并感染性心內膜炎、心律失常,甚至猝死。也有病人終身處于亞臨床狀態[27]。借助無創檢查方式如經胸超聲心動圖檢查及CT檢查可確診心臟瓣膜病。經胸彩色多普勒超聲心動圖檢查是首選。常規的二維彩色超聲心動圖可以有效判斷心功能狀態,檢查可觀察瓣葉有無增厚、鈣化,回聲強度及瓣葉的運動、開放幅度。三維彩色超聲心動圖檢查應用到心臟檢查中,能夠更加立體地探測心臟瓣膜的結構[28]。典型DAVD病人超聲心動圖主動脈瓣鈣化可以表現為主動脈瓣葉增厚、回聲增強,瓣葉中心部增厚,瓣葉運動可表現正常,也可表現為輕度主動脈瓣反流,瓣膜的血流動力學可在正常范圍。部分病人體格檢查可聞及收縮期雜音,但沒有相關臨床表現[27]。多排螺旋CT檢查是金標準,在非增強掃描中主動脈瓣鈣化可以準確量化,而在增強掃描中,CT可以很好地顯示左室流出道、主動脈瓣和主動脈根部解剖、主動脈本身和周圍動脈的重要信息,通過測量主動脈瓣面積評估主動脈瓣狹窄的嚴重程度。與經胸超聲心動圖相比,多排螺旋CT檢查傾向于高估主動脈瓣開放面積,后者依賴于連續性方程,基于血流速度和左心室流出道的估計面積來量化主動脈瓣狹窄[29]。

2.2 治療方法最新進展

2.2.1 藥物療法

由于瓣膜性心臟病的疾病進程緩慢隱匿,最大程度地預防或減少瓣膜性心臟病的早期發展和進展有重要意義。有研究發現接受他汀類藥物治療的病人的血清低密度脂蛋白膽固醇明顯降低,相比未使用他汀類藥物的病人,應用他汀類藥物使得主動脈瓣面積變化下降10%,這提示降低血脂對于改善主動脈瓣膜病變進展有一定療效[30]。另外,腎素-血管緊張素醛固酮系統阻斷藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過降低組織炎癥、改變鈣化性主動脈瓣中主動脈瓣的纖維化過程有一定療效,但已被證明不能減緩DAVD的進展[31]。目前,對于主動脈瓣退行性變的治療基于降脂和控制血壓、調節磷酸鹽和鈣代謝的策略以及新的治療靶點,如瓣膜氧化應激、凝血蛋白、基質金屬蛋白酶和晚期糖基化終產物[32]的積累。對于無癥狀DAVD病人可進行長期隨訪,動態監測心臟瓣膜變化。最新研究發現,CCR1基因對于主動脈瓣治療中的有效性和安全性,它可能是一個有前途的藥物[23];另有動物實驗研究間接驗證基因MicroRNA-138可以抑制主動脈瓣鈣化,可以作為VIC成骨分化的新型抑制劑,其可能通過靶向位點(FOXC1)起作用[33]。這些研究增加了對其背后的分子驅動因素的理解,這或許可為基因治療主動脈疾病提供依據。

2.2.2 外科治療

對于退行性病變導致的中重度主動脈瓣狹窄行超聲引導下經導管主動脈瓣膜置換術(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)仍是金標準。最新專家共識[34]提出TAVR的最新絕對適應證:重度主動脈瓣狹窄、主動脈瓣狹窄導致明顯的臨床癥狀或心功能減低[左心室射血分數<50%及美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級以上]、存在外科手術禁忌、三葉式主動脈瓣、術后預期壽命>1年、外科術后生物瓣膜毀損且存在再次外科手術禁忌證。對于以上病人行TAVR為最有效的治療措施。

TAVR術發展至今臨床應用已有20年,2002年法國醫生Alain Cribier成功完成了全球首例經導管主動脈瓣置換術后[35],2010年我國完成首例TAVR術[36],近10年我國TAVR技術發展迅速,其臨床應用已較為成熟,目前臨床上用到的技術包括經股動脈、經心尖、經升主動脈、經頸動脈等多種TAVR術,其中最常用為經股動脈入路的TAVR術及經心尖入路的TAVR術,瓣膜的選擇多為球囊擴張式瓣膜及自膨脹式瓣膜兩大類[34]。應用術前CT分析、術中超聲引導的方法大大提高了手術成功率。另外,對于早期行TAVR治療后失敗后的高危險因素病人行瓣中瓣瓣膜置換術(valve in valve,VIV TAVR),其血流動力學表現良好,系統分析研究示VIV TAVR術后30 d死亡率下降8.2%,1年死亡率下降19.7%,相對較低的死亡率和并發癥發生率、改善血流動力學和生活質量呈正相關[37]。

退行性主動脈瓣膜病變病人管理指南中 PARTNER試驗[3]清楚地顯示了經導管主動脈瓣置入術TAVR與外科手術主動脈瓣置換術(aortic valve replacement,AVR)相比的優越性,經導管瓣膜治療TAVR逐漸成為 AVR的一種替代方法。另有研究示,TAVR存在一些缺點,如瓣旁漏、需要植入起搏器的房室傳導阻滯、手術前后血流動力學不穩定或整體功能不完整[38]。此外,術前預康復及術后心臟康復可降低病人術后降低肺部感染、獲得性肌少癥和下肢深靜脈血栓等并發癥的發生率,針對病人個體化差異制定調整康復方案,行術前預康復和院內早期康復治療,有利于個體減少住院時間和快速恢復獨立的社會生活[39]。

3 結 語

老年性心臟病發病機制復雜,主動脈瓣退行性在發病機制與危險因素方面主要涉及炎癥浸潤、脂質沉積、血管生成、鈣化成骨、血流動力學機制、基因位點與核苷酸等多個方面,目前,仍需更多的實驗研究證明其特定發病機制,在其治療方面,對于伴有重度主動脈瓣狹窄和反流的病人通過傳統AVR、TAVR、術前術后康復及藥物進行治療尚是目前較有效的干預措施,他汀類藥物及ACEI類藥物可以預防或減少早期病變瓣膜的發展。關于主動脈瓣鈣化的機制仍需要更加準確的了解,以確定晚期的新治療靶點,目前預防DAVD的藥物尚未得到充分發展,對于DAVD的發病機制更深層次的探究將會為未來新藥物的開發起到關鍵性作用。