尖端賽多孢子菌肺部感染的臨床特征及預后分析

張堯 繆青 金文婷 馬玉燕 王萌冉 胡必杰 潘 玨

（復旦大學附屬中山醫院感染病科 上海 200032）

賽多孢霉屬由一組絲狀真菌組成，廣泛存在于土壤、污水等自然環境中。隨著分子生物學的發展，賽多孢霉屬分為尖端賽多孢子菌復合體（Scedosporium apiospermumspecies complex）和多育賽多孢子菌，前者包括至少10個不同物種，其中5個種可引起人類感染：尖端賽多孢子菌、波氏假阿利什菌、微孢假阿利什菌、橙黃賽多孢子菌和德氏賽多孢子菌，一般認為波氏假阿利什菌是尖端賽多孢子菌的有性形式［1-3］。作為機會性感染病原體，尖端賽多孢子菌引起的感染在很大程度上與宿主的免疫狀態有關：在免疫功能缺陷特別是實體器官移植、造血干細胞移植患者中，尖端賽多孢子菌可引起危及生命的播散性感染［4］；而在免疫功能正常的宿主中多表現為局部感染，如皮膚、關節、呼吸道、心瓣膜等，往往與局部創傷、操作、溺水等有關［2-3］。尖端賽多孢子菌引起的肺部感染臨床表現無特異性，常表現為咳嗽、咳痰、咯血、發熱、呼吸困難等［5］；且尖端賽多孢子菌培養陽性率低、培養時間長，給臨床診斷帶來很大困難，易漏診和誤診。

目前有關局限性尖端賽多孢子菌肺部感染的報道多為個案報告或文獻綜述，且多與溺水相關。我們回顧性分析8例與溺水無關的局限性尖端賽多孢子菌肺部感染病例，探討其臨床特征、治療及預后，以期為臨床診治提供參考。

資料和方法

研究對象選取2018年1月—2021年12月在復旦大學附屬中山醫院感染病科治療的局限性尖端賽多孢子菌肺部感染患者的臨床資料，對其相關資料進行統計分析。

尖端賽多孢子菌肺部感染確診標準參考《歐洲癌癥研究與治療組織和真菌病研究組教育與研究聯盟（EORTC/MSGERC）對侵襲性真菌病定義的修訂和更新》［6］，需同時滿足如下標準：（1）胸部CT檢查證實肺部新發病灶；（2）原有呼吸道癥狀加重或新出現呼吸道癥狀；（3）具備尖端賽多孢子菌感染的微生物學證據（呼吸道標本如痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺組織真菌培養尖端賽多孢子菌陽性）；（4）無其他可以解釋肺部疾病的微生物學依據。排除標準：（1）考慮定植，未予抗真菌治療；（2）隨訪未滿6個月。最終納入8例患者。

觀察指標分析患者年齡、性別、基礎疾病、臨床表現、實驗室檢查、影像學表現、治療及轉歸。實驗室檢查包括血常規、高敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（Alb）、G試驗等。本研究為回顧性分析，豁免知情同意書。

實驗室培養技術將呼吸道標本接種到沙氏葡萄糖瓊脂培養基（SDA），分別在30 ℃和37 ℃下孵育2周。通過觀察宏觀和微觀形態及MALDITOF MS對菌落進行菌種鑒定。

結 果

患者基本臨床信息8例患者中，男性3例，女性5例，平均年齡58（27～76）歲（表1）。培養陽性菌株經MALDI-TOF MS鑒定，6例為尖端賽多孢子菌、2例為波氏假阿利什菌。1例患者有系統性硬化癥合并肺間質病變、糖尿病，長期服用強的松10 mg/qd和賽可平0.5g/qd治療。其余7例患者均無嚴重的免疫缺陷：1例無基礎疾?。?例有哮喘史且長期吸入信必可治療（1例有肺惡性腫瘤手術史、無放化療史）；1例有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）；3例有支氣管擴張癥（2例有肺結核史，1例有COPD史）。所有患者均無吸煙史。

表1 尖端賽多孢子菌肺部感染患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the pulmonary scedosporiosis cases

患者的臨床癥狀無特異性，1例患者無癥狀，體檢行胸部影像學檢查時發現病變。6例患者咳嗽，5例膿痰，2例痰血/咯血，2例發熱，1例胸悶氣急，1例消瘦?；颊咂骄鵅MI為19.5（15.6～23.2） kg/m2，其中4例患者BMI＜18.5 kg/m2。

實驗室檢查患者的平均白細胞為6.4（4.2～7.8）×109/L、中性粒細胞計數為4.7（3.6～6.1）×109/L、中性粒細胞百分比為67.9%（56.7%～78.1%）、CD4淋巴細胞計數為512.8（226.0～943.0）/μL、紅細胞沉降率為32（2～70）mm/h、高敏C-反應蛋白為24.8（0.3～88.0）mg/L、降鈣素原為0.06（0.02～0.19）ng/mL、白蛋白為42.6（38.0～50.0）g/L、前白蛋白為198.5（119.0～280.0）mg/L。所有患者的白細胞計數、中性粒細胞計數均正常，2例中性粒細胞百分比升高；有5例患者的CD4淋巴細胞計數＜500/μL，但均＞200/μL；4例ESR升高；5例hs-CRP升高；PCT均正常；患者的白蛋白均正常，但5例患者的前白蛋白水平降低?；颊叩腉試驗結果平均為28.8（10.0～87.0） pg/mL，均為陰性；5例患者送檢血GM試驗，均為陰性。

影像學表現患者的胸部CT表現多種多樣，3例為結節樣病灶，2例為樹芽征，2例出現空洞樣病灶，3例出現實變，5例有支氣管擴張，2例有胸膜增厚；所有患者均無胸腔積液。影像學表現往往合并存在。

治療及預后情況所有患者從出現癥狀到開始治療間隔時間平均為377（6～1 831）天。所有患者首選治療藥物均為伏立康唑，療程3～15個月。1例患者因無明顯的臨床癥狀，肺部病灶較輕，治療3個月后肺部病灶無明顯變化，予以停藥，密切隨訪；1例患者服用伏立康唑治療后出現肝功能不全，同時肺部病灶基本吸收，治療4個月后停藥；1例患者服用伏立康唑后出現幻視，治療4個月后停藥；2例患者在治療過程中出現肝功能不全，調整為泊沙康唑治療，療程均為5個月；其余3例患者療程分別為5、6和15個月。

隨訪至治療開始后6個月，所有患者的臨床癥狀均明顯好轉。影像學上，2例前后相仿，5例病灶好轉吸收，1例病灶增多。病灶增多的患者在抗真菌治療過程中痰分枝桿菌培養陽性，菌種鑒定為胞內分枝桿菌，考慮合并非結核分枝桿菌感染，同時加用抗分枝桿菌治療。

討 論

隨著各種原因引起的免疫缺陷患者的數量逐漸增多，尖端賽多孢子菌感染的發病率也逐漸增高，但仍屬罕見。目前有關尖端賽多孢子菌引起的肺部感染多為個案報告或文獻綜述，且絕大多數病例為溺水后病例或器官移植、血液系統腫瘤化療后等嚴重免疫缺陷的患者。本研究首次分析了在免疫功能正常及輕度受損的患者中，尖端賽多孢子菌引起局限性肺部感染的相關臨床表現及預后，為臨床提供參考。

在免疫功能正常的患者中，尖端賽多孢子菌肺炎通常發生在有潛在基礎肺部疾病（如支氣管擴張、陳舊性肺結核、肺結節病等）的患者中［7］。臨床表現多樣，可以從無癥狀到咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、盜汗、呼吸困難，常伴有發熱、消瘦、乏力等全身癥狀［8］。本研究中7例（87.5%）患者均有不同程度的全身性或肺部疾病。最常見的臨床表現是咳嗽，其次依次為膿痰、痰血/咯血、發熱、體重下降、胸悶。這些臨床表現較為隱匿，均可由基礎肺部疾病引起，對于尖端賽多孢子菌肺炎的診斷缺乏特異性。

影像學上，尖端賽多孢子菌肺炎可表現為實變、滲出、結節、空洞、胸膜增厚、胸腔積液，可出現“樹芽征”“暈輪征”“新月征”，與肺曲霉感染很難鑒別［8-11］。本研究中患者的胸部CT表現多種多樣，結節、空洞、實變、樹芽征、支氣管擴張、胸膜增厚等多種影像學表現往往合并存在，與既往個案報告相一致。值得注意的是，這些影像學表現也可見于基礎肺部疾病，如支氣管擴張、陳舊性肺結核、肺結節病等，缺乏特異性。由于尖端賽多孢子菌肺炎的臨床和影像學表現均缺乏特異性，早期診斷和精準治療難度較大。

在體外，尖端賽多孢子菌對絕大多數抗真菌藥物不敏感或耐藥，給治療帶來很大的困難［1］。目前指南推薦治療首選伏立康唑，必要時可聯合使用2種甚至3種抗真菌藥物，治療過程中需密切監測藥物不良反應［2，12］。對于療程目前尚無確切規定［12］，感染的部位和嚴重程度不同，患者的預后有所不同［7］。既往研究表明，尖端賽多孢子菌引起的局限性肺部感染，死亡率較低［4］。本研究中，所有患者均首選伏立康唑治療，患者總體預后良好，但有4例（50%）患者在治療過程中出現肝功能不全、幻視等不良反應，其中2例更換為泊沙康唑繼續治療。

近期有文獻報道尖端賽多孢子菌與非結核分枝桿菌合并感染［13］。本研究中，有1例患者在抗真菌治療過程中肺部病灶持續增多，同時痰分枝桿菌培養陽性，菌種鑒定為胞內分枝桿菌，考慮存在合并感染。隨著全世界范圍內非結核分枝桿菌感染的發病率不斷增加，同時感染尖端賽多孢子菌和非結核分枝桿菌的病例可能也會增加。

目前對于尖端賽多孢子菌感染的診斷主要依賴直接顯微鏡檢、組織病理學及常規的培養方法，而常規培養耗時長、敏感性極低，給診斷帶來很大困難。本研究中患者呼吸道標本培養均為陽性，診斷尖端賽多孢子菌感染的平均時間為377（6～1 831）天，遠長于溺水病例和播散性感染的病例［14-15］。本研究中所有送檢患者的G試驗和GM試驗均為陰性。G試驗和GM試驗對于診斷尖端賽多孢子菌肺炎的敏感性和特異性較低，不推薦將其作為診斷標準［6，12］。

二代測序技術（next-generation sequencing，NGS）是一種新興的不依賴培養的微生物診斷方法，與傳統培養相比，在病原體的分類和診斷方面具有較高的敏感性和特異性，特別是對于那些不常見或不可培養的病原體，同時具有檢測時間短的優勢。目前已有NGS協助診斷尖端賽多孢子菌感染的臨床個案報告［16-17］，提示NGS可能是很有前景的早期診斷尖端賽多孢子菌感染的工具。本研究中8例患者由于經濟原因未行NGS檢測，故無法對該技術進行評估。

尖端賽多孢子菌引起局限性肺部感染的臨床癥狀和影像學表現缺乏特異性，炎癥標志物ESR和CRP僅輕度升高，G試驗和GM試驗陽性率低，使得早期診斷困難。治療首選伏立康唑，患者總體預后良好。臨床中應提高對該病特點的認識，以實現早期診斷和精準治療。

作者貢獻聲明張堯 病史收集，數據錄入和分析，論文撰寫。繆青，金文婷，馬玉燕，王萌冉病史收集，數據錄入。胡必杰，潘玨 論文審校和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。