醋酸甲羥孕酮聯合糖蛋白抑制劑對子宮內膜癌化療患者腫瘤標志物、免疫系統功能和生存質量的影響

郭 娟,張鳳玲,薛 嬌,張晨晨,董 婕

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科,湖北 武漢 430030)

子宮內膜癌是一種常見的婦科惡性腫瘤,更年期和絕經后婦女群體多發。目前,手術切除聯合化療是治療子宮內膜癌的主要手段[1]。然而,化療在一定程度上對患者的生活質量和免疫系統功能造成了不可忽視的影響。因此,尋求有效的輔助治療手段以降低并發癥發生率、改善生存質量和增強免疫系統功能成為研究的熱點[2]。近年來,醋酸甲羥孕酮、糖蛋白抑制劑作為輔助治療子宮內膜癌的方案引起廣泛關注。醋酸甲羥孕酮是一種合成的孕激素,具有抗雌激素作用,被廣泛應用于婦科腫瘤的治療中[3-4]。枸櫞酸妥瑞米芬片——P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制劑,已被發現對腫瘤抑制和免疫增強具有潛在的作用[5]。聯合應用這兩種藥物,通過抑制腫瘤生長和擴散、提高免疫系統功能,以及減輕化療相關不良反應,可能能夠在子宮內膜癌化療中發揮協同作用以進一步提高治療效果。然而,目前還缺乏有關該聯合治療方案對子宮內膜癌腫瘤標志物水平、免疫系統功能和生存質量影響的系統研究。本研究旨在評估醋酸甲羥孕酮聯合糖蛋白抑制劑治療方案的療效,為臨床實踐提供依據,并為進一步改善子宮內膜癌患者的治療效果提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年10月期間在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院接受化療治療的子宮內膜癌患者94例,采用隨機數表法分為觀察組(45例)和對照組(49例)。病例納入標準:①患者符合子宮內膜癌的診斷標準(經病理學檢查確診)[6],且接受手術切除子宮內膜癌,并符合化療指征;②患者未接受其他放療或免疫治療;③患者具備足夠的認知能力,能夠配合研究要求并提供知情同意。排除標準:①患者存在其他惡性腫瘤,除非該腫瘤處于完全緩解或無進展狀態超過5年;②患者存在已知的孕激素相關疾病或對醋酸甲羥孕酮或糖蛋白抑制劑過敏;③患者存在已知的糖尿病或其他代謝性疾病,需要長期使用糖蛋白抑制劑;④曾接受過化療前或者手術前的其他試驗性治療者;⑤合并免疫系統功能異常或慢性炎癥性疾病;⑥合并嚴重心血管、肝腎功能不全或其他嚴重的基礎疾病。兩組患者的一般資料比較無統計學差異(均P>0.05),見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者均接受順鉑+氟尿嘧啶化療。每個療程的前4 d,4500 mg/m2氟尿嘧啶分為12次泵注;第1天,80 mg/m2順鉑靜脈滴注。1周為1個療程,持續治療2個療程。

1.2.1 對照組:采用糖蛋白抑制劑治療。給予枸櫞酸妥瑞米芬片(生產批號:H20061284)口服,40 mg/次,1次/d,持續服用3個月。

1.2.2 觀察組:采用醋酸甲羥孕酮聯合糖蛋白抑制劑治療。在對照組的基礎上,另給予醋酸甲羥孕酮(生產批號:H20010122)口服治療。250 mg/次,1次/d,化療前3個月開始服用,持續至化療后3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 參照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[7]。完全緩解(Complete response,CR):腫瘤病灶完全消失,無新病灶出現,并持續時間>4周;部分緩解(Partial response,PR):患者持續4周腫瘤最大直徑×最大垂直直徑減小(后稱為“病灶最大雙徑乘積”)≥50%;穩定(Stable disease,SD):無新病灶出現,但病灶最大雙徑乘積減小不超過50%,或增大范圍小于25%,維持時間至少4周;進展(Progressive disease,PD):病灶最大雙徑乘積增大超過25%,并伴隨新病灶出現。計算腫瘤控制率(Disease control rate,DCR)為CR、PR及SD之和。

1.3.2 治療前后,采集患者晨起空腹狀態下外周靜脈血3.0～6.0 ml,兩管分置。其中一份血樣經離心處理,后利用生孩分析儀、Elisa法檢測血清中人附睪上皮分泌蛋白 4(Human epididymis protein 4,HE4)、糖類抗原 125(Carbohydrate antigen 125,CA125)濃度以及程序性死亡配體(Programmed death-ligand 1,PD-L1) 表達水平。剩余血樣,置于抗凝試管中,后采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+/CD8+水平。

1.3.3 治療前后,采用卡氏功能狀態評分標準(Karnofsky Performance Status,KPS)[8]、歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)的生命質量核心問卷(Quality of Life Questionnaire-Core 30,QLQ-C30,簡稱EORTC QLQ-C30)[9]評估所有患者預后狀態及生活質量。KPS總分0～100分,最終得分與受測者的預后情況成正比,KPS評分在80分以上為生活自理級,分數在50～70分之間為半依賴級,50分以下則表示患者的生活需要別人幫助,為依賴級。EORTC QLQ-C30評估癌癥患者的生活質量,評估范圍包括生理功能、情緒功能、認知功能和疼痛等。各個維度的得分從0到100分,較高的得分表示較好的生活質量水平,最終得分為各個維度得分進行加權求和得到的,最終得分與受測者的生活質量呈正相關。

1.3.4 觀察記錄兩組患者治療后不良反應的發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組腫瘤控制率DCR(93.33%)與對照組相比(77.55%)明顯提高,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組外周血腫瘤標志物濃度比較 治療前,兩組患者的HE4、CA125和PD-L1比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組上述參數均下降,觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組外周血腫瘤標志物濃度比較

2.3 兩組CD3+﹑CD4+/CD8+水平比較 治療前,兩組患者的血漿CD3+、CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組CD3+、CD4+/CD8+均升高,觀察組CD4+/CD8+、CD3+高于對照組,差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組CD3+、CD4+/CD8+水平比較

2.4 兩組KPS、QLQ-C30評分比較 治療前,兩組患者KPS、QLQ-C30評分比較無統計學差異(均P>0.05)。治療后,兩組KPS、QLQ-C30評分均升高,觀察組QLQ-C30、KPS評分高于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組KPS、QLQ-C30評分比較(分)

2.5 兩組不良反應發生情況比較 觀察組惡心嘔吐發生率小于對照組(P<0.05),兩組骨髓抑制、食欲下降、脫發、神經病變以及口腔潰瘍發生率比較無統計學差異(均P>0.05),見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討 論

本研究結果顯示,兩組患者治療后腫瘤標志物HE4/CA125/PD-L1均降低,同時免疫指標CD4+/CD8+、CD3+均升高。HE4和CA125是常見的腫瘤標志物,其血清表達水平與疾病的進展密切相關。PD-L1是負性T細胞刺激因子配體,可調節CD4+、CD8+T細胞增值分化,其引導的信號通路與腫瘤細胞免疫逃逸相關。由此可見,兩種治療方案均可在一定程度上改善子宮內膜癌化療患者的免疫功能,抑制腫瘤進展。P-gp是一種跨膜轉運蛋白,在人體內廣泛表達,參與多種藥物的轉運和排泄過程[10]。同時子宮內膜癌化療治療中,P-gp的活性可以影響藥物的吸收、分布和排泄等過程,從而影響治療效果[11-12]。枸櫞酸妥瑞米芬片具有抑制P-gp的作用,可以增加化療藥物的生物利用度和療效,同時減少它們的排泄速度。同時,枸櫞酸妥瑞米芬片的抑制作用不僅限于P-gp,它還可以影響其他轉運蛋白如多藥耐藥相關蛋白等[13]。子宮內膜癌通常受到雌激素的刺激,枸櫞酸妥瑞米芬片可以通過競爭性地結合于雌激素受體上,抑制雌激素作用。雌激素是子宮內膜生長和增殖的重要調節因子,長期高雌激素水平的暴露會導致子宮內膜過度增生,增加癌癥發生的風險[14-15]。由此可見,枸櫞酸妥瑞米芬片可通過抑制癌細胞生長分化、增加化療藥物效用等多方面減少癌癥的進展和復發的風險。余花艷等[16]表示P-gp抑制劑輔助化療治療,可有效降低化療藥物清除率和副作用風險,顯著改善患者的生活質量。

本研究結果還顯示,與對照組比較,觀察組治療前后腫瘤標志物血清濃度(HE4、CA125和PD-L1)和免疫指標(CD3+、CD4+/CD8+)變化更顯著,DCR也高于對照組。提示醋酸甲羥孕酮輔助方案對子宮內膜癌患者的積極作用更佳。分析原因,這可能是因為以下原因:①醋酸甲羥孕酮通過與子宮內膜癌細胞中的雌激素受體結合,抑制雌激素對癌細胞的刺激作用[17],從而抑制癌細胞的生長和分化;同時還可降低腫瘤細胞表面硫酸酯,以抑制腫瘤細胞浸潤、轉移。②醋酸甲羥孕酮可以誘導子宮內膜癌細胞凋亡(細胞自我死亡),從而減少癌細胞的數量和活性。③醋酸甲羥孕酮還可以抑制血管生成過程,降低腫瘤的血供,從而導致腫瘤的缺血和萎縮。④醋酸甲羥孕酮可以調節免疫系統的功能,增強機體對腫瘤的免疫應答[18],從而幫助抑制癌細胞的生長和擴散。另在高效孕激素輔助化療相關研究[19-20]中指出,醋酸甲羥孕酮可直接作用于下丘腦,拮抗垂體促性腺激素分泌,從而抑制子宮內膜的生長。總而言之,醋酸甲羥孕酮的作用機制主要與其對雌激素受體的調節作用有關。作為孕激素類藥物,它能夠模擬孕激素的作用,與雌激素受體結合,從而干擾雌激素的信號傳導和影響癌細胞的生長和分化。需要注意的是,在使用醋酸甲羥孕酮時,應注意該藥物的劑量和使用方法,以及可能產生的副作用和禁忌證。本研究還結果顯示,觀察組患者中發生惡心嘔吐比例為8.89%(5/45),低于對照組的26.53%(13/49),同時食欲下降、脫發、骨髓抑制發生患者例數也略低于后者,由此可見聯合治療方案可顯著降低化療后不良反應,這可能與該組患者機體免疫力增強、腫瘤細胞生長受限有關。與此同時,本研究對兩組患者的生活治療進行了監測。結果發現,觀察組患者KPS、QLQ-C30量表得分均高于對照組,由此可見聯合治療下患者的生活質量、生活能力更好,這與該組不良反應發生率低、免疫力提高以及腫瘤進展緩慢有顯著關系。

綜上所述,醋酸甲羥孕酮聯合糖蛋白抑制劑可有效降低子宮內膜癌化療患者腫瘤標志物表達,提高其免疫系統功能和生存質量,值得臨床重視。