沙庫巴曲纈沙坦對原發性高血壓的治療效果及機制研究

馬紅紅,張啟龍,劉娜娜,馬艷梅

(榆林市第一醫院,陜西 榆林 719000)

高血壓是我國心血管病發病和死亡的重要原因,也是心血管疾病防治重點。高血壓患者中絕大部分為原發性高血壓(Elementary hypertension,EH),可造成心腦腎及血管內皮損傷。磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)信號參與細胞增殖、分化、凋亡等功能調節。近年研究發現,PI3K與其下游分子蛋白絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Serine threonine protein kinase,AKT)所組成的信號通路與血管內皮細胞(Vascular endothelial cell,VEC)遷移和屏障功能等有關,其信號通路會介導細胞炎癥性反應和氧化應激反應[1-2]。因此,PI3K/AKT信號通路失調會造成VEC炎癥性損傷和氧化損傷[3]。高血壓會造成VEC受損,內皮依賴性血管舒張功能減弱,引發心血管疾病[4]。沙庫巴曲纈沙坦是一種由沙庫巴曲與纈沙坦合成的新型藥物,可通過作用于利尿鈉肽系統和腎素血管緊張素醛固酮系統(Renin angiotensin aldosterone system,RAAS),發揮降血壓功效,預防血管內皮結構和功能損傷[5]。本研究以168例EH患者為研究對象,分析沙庫巴曲纈沙坦是否能有助于逆轉RH患者PI3K/AKT信號通路失調所致血管損傷,現將結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2021年7月在本院接受診治168例EH患者為研究對象。病例納入標準:符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》中有關EH的診斷標準(未使用降壓藥時,非同日測量3次的收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)[6];病情分級2～3級[6];就診前停用降壓藥2周以上或從未服用過任何降壓類藥物;意識清晰,依從性良好,同意參與此研究。排除標準:重度肝功能損傷、膽汁淤積和膽汁性肝硬化;具有過敏史;具有遺傳性或特發性血管性水腫;及其服用過阿利吉侖;合并免疫系統或凝血系統疾病。隨機數字表法將患者分為兩組(各84例)。對照組男49例,女35例;年齡39～69歲,平均(58.19±7.01)歲;中位數病程8.0年(3～20年);體重指數(Body Mass Index,BMI)18～27 kg/m2,平均(22.46±2.01)kg/m2;病情分級2級44例,3級40例。觀察組47例,女37例;年齡38～69歲,平均(57.81±6.95)歲;中位數病程8.0年(2～19年);BMI 18～28 kg/m2,平均(22.55±2.38)kg/m2;病情分級2級41例,3級43例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 對照組服用替米沙坦(國藥準字H20060788,規格:40 mg/片),40 mg/次,1次/d,持續用藥4周后門診隨訪,血壓調控不達標者藥物劑量調整為80 mg/次。觀察組服用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(國藥準字J20171054,規格:50 mg),100 mg/次,2次/d,持續用藥4周門診隨訪,血壓調控不達標者藥物劑量調整為200 mg/次,2次/d。兩組均持續服藥治療12周。

1.3 觀察指標 ①測定記錄兩組治療前后收縮壓和舒張壓。②比較兩組治療前后血清氧化應激指標[晚期氧化蛋白產物(Advanced oxidation protein products,AOPP)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)]、炎癥指標[白細胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)]和PI3K/AKT信號蛋白[PI3K、AKT和磷酸化絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Phosphorylated AKT,p-AKT)]表達水平。留取治療前后空腹狀態下肘靜脈血樣5 ml,3000 r/min離心10 min,留取血清,酶聯免疫吸附法測定血清中上述指標含量。③比較兩組治療前后VEC水平和血管內皮舒張功能(Flow mediated dilation,FMD)。VEC:留取治療前后空腹狀態下肘靜脈進行培養,流式細胞儀監測血液中VEC和VEC表達頻率;FMD:患者靜息10 min以上,血管內皮功能檢測儀測定患者股動脈基礎內徑和反應性充血后血管內徑,計算FMD(%),即FMD=(肱動脈血管反應性充血后內徑-基礎內徑)/基礎內徑×100%,其中FMD≤7%記為血管內皮功能障礙[7]。

2 結 果

2.1 兩組血壓變化比較 治療前,兩組收縮壓和舒張壓比較差異無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比,兩組治療后血壓均明顯下降,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血壓變化比較(mmHg)

2.2 兩組血清氧化應激指標表達水平比較 治療前,兩組血清AOPP、SOD、NO水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比,兩組血清AOPP、NO水平均明顯下降,血清SOD水平明顯升高,且觀察組血清AOPP、NO水平明顯低于對照組,血清SOD水平明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清氧化應激指標表達水平比較

2.3 兩組血清炎癥指標表達水平比較 治療前,兩組血清IL-1、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較,兩組治療后血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均下降,觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥指標表達水平比較

2.4 兩組血清PI3K/AKT信號蛋白水平比較 治療前,兩組血清PI3K、AKT和p-AKT水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較,兩組治療后血清PI3K、AKT均明顯升高,p-AKT水平明顯下降,且觀察組血清PI3K、AKT水平明顯高于對照組,p-AKT水平明顯低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清PI3K/AKT信號蛋白水平比較(μmol/L)

2.5 兩組血管內皮功能指標變化比較 治療前,兩組VEC數目、VEC表達頻率、FMD和內皮功能障礙發生率比較差異無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較,兩組治療后VEC數目、VEC表達頻率、FMD均明顯增大,內皮功能障礙發生率明顯下降,且觀察組VEC數目、VEC表達頻率、FMD明顯大于對照組,內皮功能障礙發生率明顯低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血管內皮功能指標變化比較

3 討 論

EH會導致血管結構和功能改變,其所引起的血管內皮損傷是血栓前狀態的始動環節,容易引起系統栓塞,從而威脅到患者生命安全,預防EH血管內皮功能障礙成為當前世界各國所面臨的主要健康挑戰之一[8]。PI3K/AKT是細胞正常生理活動的關鍵分子,可通過影響下游相應效應分子活性,調控細胞增殖、生長和凋亡等代謝過程。研究顯示,PI3K/AKT eNOS信號通路與VEC自噬抑制作用有關,臨床可通過調節PI3K/AKT eNOS信號通路,抑制VEC自噬,促進VEC功能障礙發生。大量體外實驗研究證實,PI3K/AKT信號功能蛋白廣泛參與脂多糖誘導的VEC損傷,對脂多糖誘導的急性炎癥反應具有負向調節作用[9-10];Vaspin可通過上調PI3K/AKT信號通路,抑制游離脂肪酸誘導的VEC凋亡作用,緩解高糖誘導的內皮祖細胞功能紊亂[11]。上述研究結果均提示,PI3K/AKT信號通路可作為逆轉EH血管內皮損傷的潛在靶位點。

沙庫巴曲纈沙坦是首個由腦啡呔酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑共同組成的復合物,通過增強腦鈉肽系統發揮排鈉利尿、舒張血管效果;通過抑制RAAS,改善水鈉潴留[12],在降血壓的同時預防動脈硬化、左室肥厚等高血壓靶器官損傷[13]。本研究結果顯示,持續治療12周后觀察組收縮壓和舒張壓均低于對照組,與周嬌鳴等[14]報道結果相似。證實沙庫巴曲纈沙坦在中重度EH治療中具有較好高血壓控制效果。

早期服用沙庫巴曲纈沙坦不僅具有較好的降血壓功效,且在改善血管內皮功能、抗血管內皮增生、延緩或逆轉動脈硬化方面具有不容忽視的作用[15]。然而,關于沙庫巴曲纈沙坦改善血管內皮功能具體作用機制,目前尚缺少研究分析數據。以往有研究指出,PI3K/AKT信號通路受抑制會引起血管內皮細胞功能紊亂[16],抑制PI3K/AKT信號通路,有助于抑制VEC水平、垂直和定向遷移[17],激活PI3K/AKT信號通路,調控抗磷脂抗體綜合征血管內皮細胞活化[18]。郭芬等[2]研究指出,PI3K/AKT/eNOS信號通路受抑制會引起VEC功能紊亂,臨床可通過調節PI3K/AKT/eNOS信號通路,降低2型糖尿病大鼠腦血管內皮氧化損傷,發揮2型糖尿病大鼠腦保護作用。李雯等[19]研究證實,Vaspin可通過上調PI3K/AKT信號通路,抑制機體炎癥反應,對急性呼吸窘迫綜合征患者肺血管內皮具有一定保護效應。本研究對比顯示,與對照組和治療期比,觀察組持續治療12周后的血清AOPP、NO、IL-1、IL-6、TNF-α、p-AKT水平均明顯下降,血清SOD、PI3K、AKT、VEC數目、VEC表達頻率、FMD均顯著增大,血管內皮障礙發生率顯著減少。提示沙庫巴曲纈沙坦可逆轉其血管內皮損傷,預防減少血管內皮功能障礙,這可能與激活PI3K/AKT信號通路,抑制EH患者氧化應激和炎癥反應,促進VEC增殖、生長,抑制VEC凋亡等有關。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦具有良好的降血壓作用,同時可通過調節PI3K/AKT信號通路,抑制EH體內氧化應激和炎癥反應,增加患者VEC水平,逆轉患者血管內皮損傷,預防不良心血管事件。