胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)高血壓合并房顫患者心率變異性及血清N末端B型鈉尿肽前體、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、白細(xì)胞介素-6水平的影響

干佳琦,胡夢(mèng)婷,劉 梅

(復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,上海 201199)

陣發(fā)性房顫(Paroxysmal atrial fibrillation,PAF)屬于臨床常見(jiàn)心律失常之一,高血壓為心房顫動(dòng)常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病,由于患者長(zhǎng)期血壓異常波動(dòng),左室血流充盈不足和容量負(fù)荷增加,引起左房擴(kuò)大重構(gòu)[1]。而左房的病理變化必然引起心房心電活動(dòng)異常,心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延緩、除極異質(zhì)性增加和心房肌細(xì)胞不應(yīng)期縮短,使心房電活動(dòng)異質(zhì)性及不均一性增加,導(dǎo)致心房電重構(gòu),最終引發(fā)房顫[2]。血清N末端B型鈉尿肽前體(N-terminal B-type natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、白細(xì)胞介素-6(Intedeukin-6,IL-6)的表達(dá)增高亦與房顫的發(fā)生發(fā)展及左房重構(gòu)密切相關(guān)[3]。胺碘酮是碘化苯并呋喃衍生物,屬多通道阻斷劑,具備Ⅰ-Ⅳ類抗心律失常藥物的所有電生理作用,小劑量服用有較高的安全性[4]。厄貝沙坦是一種強(qiáng)效的非肽類ARB類降壓藥,通過(guò)抑制交感神經(jīng)興奮和周圍血管收縮,達(dá)到降低血壓目的,近年來(lái)在房顫等心律失常疾病的治療中應(yīng)用廣泛[5-6]。考慮將二者聯(lián)合用于治療高血壓合并房顫或可帶來(lái)較好效果,為此,本研究觀察經(jīng)胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦治療后高血壓合并PAF患者心率變異性及血清NT-proBNP、MMP-2、IL-6水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年7月至2021年2月本院就診的118例高血壓合并PAF患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間<7 d,可在48 h內(nèi)自行終止;③患者心功能分級(jí)I-II級(jí);④118例患者和其家屬同意參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①先天性心臟病、心力衰竭、心臟瓣膜心肌病等;②合并肝腎功能異常、凝血功能障礙;③電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能亢進(jìn)、藥物中毒等原因引起的PAF;④有嚴(yán)重其他器官器質(zhì)性病變的;⑤治療藥物過(guò)敏者。以隨機(jī)數(shù)字表法將高血壓合并PAF患者分為對(duì)照組(常規(guī)降壓+胺碘酮治療),觀察組(胺碘酮+依那普利治療),每組59例。對(duì)照組中,男33例,女26例,年齡43～72歲,平均(58.75±10.03)歲;平均房顫病程(1.76±0.64)年。觀察組中,男35例,女24例,年齡41～75歲,平均(60.12±9.73)歲;平均房顫病程(1.80±0.57)年。各組患者年齡、性別、房顫病程比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 118例患者均在PAF發(fā)作終止后行常規(guī)鈣離子拮抗劑、利尿劑或β受體阻滯劑降壓,予以對(duì)照組鹽酸胺碘酮片(規(guī)格:0.2 g /片)治療,第1周3次/d,0.2 g/次,第2周2次/d,0.2 g/次,第3周1次/d,0.2 g/次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上+厄貝沙坦(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030016;規(guī)格:75 mg/片),150 mg/d,連續(xù)使用 1周后,用藥劑量減少至75 mg/d,各組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①血壓控制情況:測(cè)定兩組患者治療前后血壓值,包括:收縮壓和舒張壓。②心室重構(gòu)情況:治療前后期采用彩色超聲儀(美國(guó) GE公司 型號(hào):LOC-ZQ9型)進(jìn)行常規(guī)心動(dòng)圖檢測(cè),線陣探頭頻率2～5 MHz測(cè)定室間隔厚度(IVST)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左心室后壁厚度(LVPW),并計(jì)算左室重量指數(shù)(LVMI),體表行心電圖檢查:安靜狀態(tài)下,患者于仰臥位,心動(dòng)周期采8～10 個(gè),12導(dǎo)聯(lián)同步進(jìn)行記錄P波最大值和P波離散度。③心率變異性:治療前后行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查,分別測(cè)量RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰RR間期差均方根(rMSSD)、低頻率段(LF)、高頻率段(HF)。④血清指標(biāo):于治療前及治療后取患者外周靜脈血5 ml,3000 r/min離心15 min,收集上層血清-80 ℃保存,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清NT-proBNP、MMP-2、IL-6。⑤不良反應(yīng)及心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)情況:記錄不良反應(yīng)例數(shù),隨訪1年,定期門(mén)診檢查24 h動(dòng)態(tài)心電圖,記錄發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血壓值比較 治療前,各組患者血壓值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),經(jīng)治療,觀察組血壓值較對(duì)照組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血壓值比較 (mmHg)

2.2 兩組患者治療前后心室重構(gòu)情況比較 治療前,各組患者IVST、LVDd、LVPW、LVMI值及P波最大值、P波離散度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),經(jīng)治療,觀察組IVST、LVDd、LVPW、LVMI值、P波最大值、P波離散度較對(duì)照組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心室重構(gòu)情況比較

2.3 兩組患者治療前后心率變異性比較 治療前,各組患者心率變異性指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療后觀察組SDNN、SDANN、rMSSD、LF值較對(duì)照組降低,HF值較對(duì)照組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后心率變異性比較

2.4 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較 治療前,各組患者血清指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),治療后觀察組血清NT-proBNP、MMP-2、IL-6水平較對(duì)照組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)及心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)情況比較 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率15.25%,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率11.86%,包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、胃腸道反應(yīng),停藥后好轉(zhuǎn),比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。隨訪1年,觀察組、對(duì)照組發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低,低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)和心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)情況比較

3 討 論

高血壓是引起房顫的常見(jiàn)原因之一,高血壓合并PAF是臨床常見(jiàn)的心血管疾病,發(fā)病率高,呈進(jìn)行性遞增趨勢(shì)發(fā)展[7]。目前,認(rèn)為房顫與腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)有緊密關(guān)聯(lián),首先,高血壓會(huì)激活RAAS系統(tǒng)并大量釋放血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及兒茶酚胺物質(zhì),使心肌間質(zhì)的纖維細(xì)胞增生,膠原合成增多,心肌組織及間質(zhì)纖維化,出現(xiàn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[8-10]。其次,AngⅡ還會(huì)與血管緊張素1型(AT1)受體結(jié)合,致細(xì)胞內(nèi)鈣超載,使心房電重構(gòu)[11]。故阻斷RAAS系統(tǒng)對(duì)高血壓合并PAF患者心房纖維化、心房重構(gòu)至關(guān)重要。

本研究選擇胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦治療結(jié)果顯示,觀察組血壓及IVST、LVDd、LVPW、LVMI值、P波最大值、P波離散度均降低,低于對(duì)照組。說(shuō)明厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮治療高血壓合并PAF能夠有效降低患者血壓和P波離散度,縮小左心房?jī)?nèi)徑,改善左心室重構(gòu)。與楊瀚晅等[12]研究相符。高血壓合并PAF患者受RAAS系統(tǒng)影響,多數(shù)交感神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮狀態(tài),迷走神經(jīng)功能相對(duì)下降,自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡[13]。而HRV是反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟調(diào)節(jié)功能的定量指標(biāo),HF反映副交感神經(jīng)傳出活動(dòng)的能力,LF反映交感和副交感的調(diào)控作用[14]。本研究中,觀察組SDNN、SDANN、rMSSD、LF值降低,低于對(duì)照組,HF值升高,高于對(duì)照組。提示自主神經(jīng)功能可能存在平衡修復(fù)作用,厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮可抑制交感神經(jīng)活性、增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性,心率變異性得到明顯改善。李昭等[15]認(rèn)為,胺碘酮的電生理效應(yīng)可使各部心肌組織的動(dòng)作電位及有效不應(yīng)期延長(zhǎng),通過(guò)消除折返激動(dòng)使心室肌細(xì)胞自律性得到抑制,延緩心房顫動(dòng)。而厄貝沙坦的作用機(jī)制可能與RASS系統(tǒng)受到調(diào)控有關(guān),抑制AngⅡ的轉(zhuǎn)化,阻斷AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng),減輕血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用,降低心房壓力,改善心室重構(gòu)。

房顫發(fā)生過(guò)程中炎性反應(yīng)也發(fā)揮了重要作用,其中MMP-2、IL-6均參與心房重構(gòu)過(guò)程,前者是調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)代謝的主要因子之一,能降解膠原,加快組織纖維化[16]。后者可刺激平滑肌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生大量急性反應(yīng)蛋白,參與局部炎癥反應(yīng),使心房肌細(xì)胞變性、壞死、凋亡及發(fā)生纖維化[17]。NT-proBNP則是臨床常用的評(píng)價(jià)心功能的指標(biāo)之一[18-19]。本研究結(jié)果顯示,觀察組血清NT-proBNP、MMP-2、IL-6水平降低,低于對(duì)照組,提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮在一定程度上改善其心房纖維化及炎癥反應(yīng),降低NT-proBNP、MMP-2、IL-6水平,再次證實(shí)其抗PAF效果及對(duì)心房結(jié)構(gòu)的逆轉(zhuǎn)作用。屈文濤等[20]證實(shí)了厄貝沙坦和胺碘酮能通過(guò)降低血清BNP、AngⅡ及MMP-2水平,逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)。同時(shí)本研究對(duì)不良反應(yīng)和隨訪復(fù)查情況進(jìn)行記錄,觀察組、對(duì)照組房顫發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低,提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮用于高血壓合并PAF治療中安全有效。

綜上所述,胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦可以治療高血壓并PAF改善心率變異性,降低血清NT-proBNP、MMP-2、IL-6水平,延緩或逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)。