1型糖尿病患者應用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療對心血管影響的Meta分析

黃楚鑫 張力 張雅文 錢嘉莉 楊葉虹

（復旦大學附屬華山醫院內分泌科 上海 200040）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是胰島素缺乏和由此產生的高血糖癥［1］。T1DM多在兒童及青少年時發病，長期病程導致的心血管并發癥是T1DM患者致死的主要原因之一［2］。一項Meta分析估計，男性T1DM患者歸因于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的標化死亡率為5.7，女性為11.3［3］。因此，對于T1DM的治療，除了控制血糖水平外，降低心血管疾病發生的危險因素（肥胖、高血壓、高血脂等）也具有重大的意義。目前T1DM的治療方法主要是胰島素的替代療法［4］，但胰島素治療并不能改善胰島功能，且長期使用也會引起低血糖［5-6］、體重增加［7］等不良反應，進而增加心血管疾病的發生風險。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一種新型的降糖藥物，主要通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收及增加尿中葡萄糖的排泄，從而降低血糖［8］。近年來，越來越多的研究表明SGLT-2抑制劑除了具有顯著的降糖作用外，還具有降低血壓、調節血脂及保護心血管的作用［9-11］。目前，已有3種SGLT-2抑制劑（達格列凈、卡格列凈、恩格列凈）已被FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）被批準用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的治療［12］。研究表明［13-15］，SGLT-2抑制劑對T2DM具有心血管保護作用。雖然達格列凈也于2019年被EMA批準用于BMI≥27 kg/m2的T1DM患者的治療［16］，但目前SGLT-2抑制劑聯合胰島素治療T1DM對于心血管系統的影響尚不清楚。部分文獻［17-19］報道SGLT-2抑制劑能降低T1DM患者的體重和血壓等心血管危險因素，但由于缺乏高質量、大規模長期的臨床試驗證據，該心血管保護作用目前尚不明確。本文采用Meta分析方法綜合分析國內外相關文獻，系統評價T1DM患者應用SGLT-2抑制劑治療對心血管的影響，進一步為臨床治療提供更多循證醫學證據。

資料和方法

文獻檢索以“sodium-glucose transporter 2 inhibitors OR sodium-glucose transporter 2 inhibitor OR sodium glucose transporter 2 inhibitor OR SGLT-2 inhibitors OR SGLT 2 inhibitors OR dapagliflozin OR canagliflozin OR empagliflozin OR ertugliflozin OR ipragliflozin OR luseogliflozin OR tofogliflozin OR remogliflozin OR sergliflozin） AND type 1 diabetes OR T1DM”為英文檢索式檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science等數據庫；以“鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑OR SGLT2抑制劑OR達格列凈OR卡格列凈OR恩格列凈OR埃格列凈OR伊格列凈OR魯格列凈OR埃格列凈OR托格列凈OR瑞格列凈OR舍格列凈AND 1型糖尿病OR糖尿病，1型”為中文檢索式，檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。檢索時間為從建庫到2022年8月31日，不限語種。并進一步手工檢索納入文獻的參考文獻，以保證該Meta分析的完整性。

納入標準納入文獻需符合以下條件：（1）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象性別不限，年齡≥18周歲；（3）試驗組為SGLT-2抑制劑，對照組為安慰劑，并且對其使用方式、劑量及療程有詳細的描述；（4）有明確的結局變量資料。

排除標準（1）研究對象為非T1DM患者；（2）年齡＜18周歲；（3）非SGLT-2 抑制劑聯合胰島素與安慰劑聯合胰島素治療對比研究；（4）動物試驗；（5）體外實驗研究、藥代動力學研究等；（6）非前瞻性RCT；（7）信息不夠或無相關結果導致數據無法使用；（8）Meta分析或綜述類文獻；（9）會議論文。

結局指標主要指標：（1）心血管事件發生率；（2）梗死發生率；（3）卒中發生率。次要指標：（1）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）；（2）收縮壓（systolic blood pressure，SBP）；（3）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；（4）甘油三酯；（5）總膽固醇；（6）高密度脂蛋白；（7）低密度脂蛋白。

文獻篩選及資料提取由兩名研究者（張雅文、錢嘉莉）根據納入和排除標準獨立閱讀文獻題目和摘要，對文獻進行初步篩選。然后由兩名研究者（黃楚鑫、張力）仔細閱讀全文，根據納入和排除標準對文獻進行二次篩選。篩選過程中若出現分歧，則與第三名研究者（楊葉虹）討論解決。另由兩名研究者（黃楚鑫、張力）對所納入文獻進行資料數據的獨立提取，包括納入文獻作者及年限、臨床試驗注冊號、文獻類型、研究周期等基本信息，試驗組與對照組的例數和SGLT-2抑制劑使用情況（SGLT-2抑制劑類型、療程、劑量），以及主要心血管相關結局指標（心血管事件發生率、梗死發生率、卒中發生率、HbA1c、體重、SBP、DBP、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）。由兩名研究者（張雅文、錢嘉莉）對所提取的資料進行交叉核對，有異議的地方通過協商討論解決，若仍不能解決則由第三名研究者（楊葉虹）介入共同討論解決。

研究方法學質量評價由兩名獨立評價人員（黃楚鑫、張力）根據改良Jadad評分法對納入文獻進行質量評估，評估內容包括：（1）隨機化序列的產生；（2）隨機化隱藏；（3）是否采用盲法；（4）退出與失訪。總分≤3分視為低質量，≥4分視為高質量。評估過程中出現分歧時與另外一名評價人員討論決定，必要時由第三名研究者（楊葉虹）參與討論解決，待評估結果出來后再由3位研究者進行交叉核對，產生分歧的時候通過討論解決。

統計學方法應用Revman 5.3軟件進行Meta分析，連續性變量采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應指標，采用95%CI進行區間估計，P＜0.05為差異具有統計學意義。用I2統計量對納入研究進行異質性檢驗，分為輕度異質性（I2＞25%）、中度異質性（I2＞50%）、高度異質性（I2＞75%）。當I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2＞50%時，采用隨機效應模型進行Meta分析，并進一步分析異質性原因。

結 果

文獻檢索結果通過上述數據庫進行檢索，共獲取文獻1 193篇，根據所制定的納入及排除標準，將總共獲取的1 193篇文獻進行逐個篩查，最終納入14篇英文文獻［17-30］、15個RCTs（其中Rosenstock J［28］包括兩個RCT）納入研究（圖1）。

圖1 文獻檢索流程及結果Fig 1 The systematic review process in the meta-analysis

納入患者特征14篇文獻（15個RCTs）共納入了9 288名T1DM患者，其中SGLT-2抑制劑組4 699例，安慰劑組4 589例。RCTs中6項為索格列凈，5項為恩格列凈，2項為達格列凈，1項為坎格列凈，1項為依格列凈（表1）。

表1 最終納入15項RCTs的基本資料Tab 1 Characteristic of included 15 RCTs

質量評價納入的RCTs采用改良的Jadad 量表進行質量評價（表2），結果表明14篇文獻均為高質量研究。

SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者心血管事件發生率影響的Meta分析共有6項RCTs［19-21，26，28］（13個結果，6 709例患者）對比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對T1DM患者心血管事件發生率的影響。所納入研究各項數據間不存在異質性（I2=0，P=0.70），固定效應模型結果顯示，兩組間的心血管事件發生率無明顯差異（RR=0.82，95%CI：0.47～1.42，P=0.47，圖2）。

SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者心梗發生率和卒中發生率影響的Meta分析分別有5項RCTs［19-20，22，28］（10個結果，5 933例患者）和3項RCTs［19，21-22］（5個結果，3 503例患者）對比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對T1DM患者心梗發生率和卒中發生率的影響。所納入研究心梗發生率（I2=0，P=0.70）和卒中發生率（I2=0，P=0.93）各項數據間不存在異質性，采用固定效應模型分析顯示，兩組間的心梗發生率（RR=1，95%CI：0.43～2.32，P=0.99）和卒中發生率（RR=0.46，95%CI：0.10～2.03，P=0.30）差異無統計學意義（圖3、圖4）。

SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者HbA1c影響的Meta分析共有15項RCTs［17-30］（29個結果，9 288例患者）對比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對T1DM患者HbA1c的影響。所納入研究各項數據間存在異質性（I2=41%，P=0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑能更顯著地降低HbA1c（MD=-0.36，95%CI：-0.40，-0.31），P＜0.05，圖5）。

SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者體重影響的Meta分析共有14項RCTs［17-24，26-30］（28個結果，9 268例患者）對比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對T1DM患者體重的影響。所納入研究各項數據間存在異質性（I2=72%，P＜0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑能更顯著地降低體重（MD=-2.72，95%CI：-3.02～-2.43），P＜0.05，圖6）。

SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者血壓影響的Meta分析分別有10項RCTs［19-22，25，27-30］（20個結果，7262例患者）和9項RCTs［19-22，25，27-28，30］（19個結果，7 229例患者）對比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對T1DM患者SBP和DBP的影響。所納入研究SBP（I2=0，P=0.53）和DBP（I2=8%，P=0.36）各項數據間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑能顯著地降低SBP（MD=-3.17，95%CI：-3.69～-2.66，P＜0.05）和DBP（MD=-1.38，95%CI：-1.27～-1.04，P＜0.05），差異有統計學意義（圖7、圖8）。

圖7 SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者SBP影響的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor versus placebo treatment on SBP in patients with T1DM

圖8 SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者DBP影響的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor versus placebo treatment on DBP in patients with T1DM

SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者血脂影響的Meta分析共有2項RCTs［27，30］（6個結果，183例患者）對比了SGLT-2抑制劑和安慰劑治療對T1DM患者血脂的影響。所納入研究各項數據間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑聯合胰島素治療可升高T1DM患者的總膽固醇（MD=0.32，95%CI：0.05～0.58，P=0.02）、低密度脂蛋白（MD=0.41，95%CI：0.17～0.66，P＜0.05），差異具有統計學意義。但甘油三酯（MD=0.01，95%CI：-0.31～0.32，P=0.97）、高密度脂蛋白（MD=0.01，95%CI：-0.09～0.10，P=0.89）在兩組間差異無統計學意義（表3）。

表3 SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療對T1DM患者血脂影響的Meta分析Tab 3 Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor versus placebo treatment on blood lipids in patients with T1DM

發表偏倚以HbA1c降低值為結局指標對納入的RCTs進行漏斗圖分析，并使用Stata 12.1進行Egger’s檢驗，評估納入研究的發表偏倚。結果顯示，漏斗圖基本對稱，Egger’s檢驗結果顯示P＞0.05，提示無明顯偏倚（圖9、表4）。

表4 Egger’s檢驗Tab 4 Egger’s test

圖9 SGLT-2抑制劑對比安慰劑治療HbA1c降低的發表偏倚漏斗圖Fig 9 Funnel plot of publication bias for SGLT-2 inhibitors versus placebo for the reduction of HbA1c

討 論

本文應用Meta分析的方法，通過數據匯總分析，結果顯示：在胰島素背景治療下，與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑治療可顯著降低T1DM患者的HbA1c、體重、SBP、DBP，顯著升高總膽固醇、低密度脂蛋白，但心血管事件發生率、心梗發生率、卒中發生率、甘油三酯、高密度脂蛋白兩組間差異無統計學意義。

目前關于SGLT-2抑制劑的心血管保護作用在T2DM中逐漸被明確［14，31］，但其心血管保護機制尚不明確。SGLT-2抑制劑可能的心血管獲益機制包括：（1）通過控制血糖，進而延緩高血糖帶來的并發癥，從而改善心血管結局。該機制在T2DM中存在爭議：既往認為降低血糖可以獲得良好的心血管效益，但最近研究表明［14］，短期的血糖輕度改變并不足以產生明顯的心血管結局改善。但與T2DM不同，T1DM患者一般無肥胖、高血脂或高血壓，血糖的控制與心血管獲益可能有關［32］。（2）減輕體重。肥胖是影響T1DM患者心血管事件發生的重要因素，研究表明［33］超重或肥胖的T1DM兒童及青少年的心血管危險因素顯著升高。SGLT-2抑制劑可通過減輕體重取得心血管獲益。（3）降低血壓。血壓是CVD的重要危險因素，SGLT-2抑制劑可通過降低血壓來改善心血管相關結局［34-35］。

本研究發現，SGLT-2抑制劑聯合胰島素治療可顯著降低T1DM患者的HbA1c和體重，提示其能通過改善血糖和體重，進而起到心血管保護作用，這與SGLT-2抑制劑在T2DM中的結果一致［36］。另外，SGLT-2抑制劑治療還可顯著降低T1DM患者的SBP和DBP，提示SGLT-2抑制劑可通過降低血壓來改善心血管功能。但目前關于SGLT-2抑制劑的降壓機制尚不明確，可能是由于SGLT-2抑制劑使尿糖排泄增多，引起滲透性利尿，進而導致血漿容量持續減少有關［37］。該Meta分析結果顯示，盡管試驗組的心血管事件發生率和卒中發生率的OR小于1，但兩組間的心血管事件發生率、心梗發生率和卒中發生率差異無統計學意義，考慮原因可能為：相較于T2DM，T1DM患者一般無肥胖、高血脂或高血壓等心血管危險因素，因而SGLT-2抑制劑對T1DM患者的心血管事件改善不明顯。還可能與報道的RCTs數較少，納入的T1DM患者合并的心血管并發癥較輕有關。

本研究還發現SGLT-2抑制劑可升高T1DM患者總膽固醇、低密度脂蛋白，但甘油三酯、高密度脂蛋白在兩組間無明顯差別，這與SGLT-2抑制劑對T2DM患者血脂的作用結果大致相同［38］。目前關于SGLT-2抑制劑對血脂的影響機制不明，有研究認為T2DM中低密度脂蛋白的升高可能是因為SGLT-2抑制劑會增加脂蛋白脂肪酶活性，進而促進甘油三酯的代謝及刺激極低密度脂蛋白轉化為低密度脂蛋白，故出現低密度脂蛋白的增加。但T1DM患者無胰島素抵抗，且Meta分析發現SGLT-2抑制劑對甘油三酯并無明顯作用。因此，SGLT-2抑制劑對血脂的影響和作用機制還需進一步的探究。

綜上所述，本Meta分析發現：與T2DM不同，相比于安慰劑組，SGLT-2抑制劑不能顯著降低T1DM患者的心腦血管事件發生率，但可以顯著改善心血管的相關危險因素（HbA1c、體重、血壓等），具有一定的心血管保護作用和臨床價值。對于合并諸多心血管相關危險因素的T1DM，患者在降糖治療時選用SGLT2抑制劑可能具有更好的心血管保護作用和臨床意義，但仍需進一步的研究和證據證實。

本文局限性：（1）納入研究對心血管事件的報道較少，納入人群合并的心血管疾病嚴重程度不一；（2）SGLT-2抑制劑的種類、療程、劑量和隨訪時間存在差異。但本研究所納入的15篇文獻Jadad評分都在4分及以上一定程度上增加了結果的可靠程度。

SGLT-2抑制劑聯合胰島素治療T1DM具有一定的心血管保護作用，能夠改善H1bA1c、體重、血壓等心血管相關的指標，但不能降低心血管事件的發生。目前SGLT-2抑制劑聯合胰島素治療T1DM尚未在臨床廣泛應用，特別對SGLT-2抑制劑治療T1DM的心血管作用關注度不夠，還需要更多的探究SGLT-2抑制劑心血管作用的前瞻性、大樣本、多中心的隨機對照試驗進行驗證。

作者貢獻聲明黃楚鑫 論文構思和撰寫，數據收集和分析，文獻質量評估。張力 文獻篩選，資料提取，研究方法學質量評價，數據分析。張雅文，錢嘉莉 文獻篩選，資料提取，論文修改。楊葉虹 論文指導和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。