外翻式與傳統(tǒng)式頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄有效性和安全性的Meta分析

徐衍澤 范東旭 程明勛 冉旭 趙晨光

頸動(dòng)脈硬化狹窄性疾病指可引起缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄和閉塞。頸動(dòng)脈狹窄是引起腦缺血癥狀的重要原因，國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)指出，頸動(dòng)脈狹窄占所有缺血性腦卒中發(fā)病數(shù)量的20%～25%[1]。而王隴德[2]研究指出在我國(guó)有25%～30%的缺血性腦卒中病例與頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生密切相關(guān)。所以，頸動(dòng)脈狹窄的治療也日益成為國(guó)內(nèi)外研究的重要方向。目前治療頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)方法是頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA），而且CEA 已經(jīng)被證實(shí)對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中具有一定作用[3-4]。CEA 是指通過(guò)外科開(kāi)放手術(shù)去除頸動(dòng)脈狹窄患者病變部位頸動(dòng)脈內(nèi)的粥樣斑塊，既能有效改善患者大腦血供，同時(shí)又能消除患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素[5]。傳統(tǒng)式頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（cCEA）一般是在頸動(dòng)脈病變處直接縱行切開(kāi)頸動(dòng)脈壁，完整剝除內(nèi)部的粥樣斑塊后再行切口的吻合，而近年來(lái)隨著不斷地深入研究，有學(xué)者提出了外翻式頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（eCEA），這種手術(shù)方式是在頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈分叉處離斷頸內(nèi)動(dòng)脈，從而達(dá)到快速、便捷的要求。但是目前臨床上對(duì)于這兩種術(shù)式仍有一定爭(zhēng)議，尚無(wú)確切證據(jù)論證兩種手術(shù)方式的具體療效及安全性，本文將通過(guò)薈萃（Meta）分析的方法，評(píng)估cCEA 與eCEA治療頸動(dòng)脈狹窄的有效性和安全性，從而為臨床醫(yī)生提供更加準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

數(shù)據(jù)來(lái)源：用計(jì)算機(jī)根據(jù)Prisma 聲明搜索國(guó) 外 文 獻(xiàn)（通 過(guò)PubMed、Embase、the Cochrane Library 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 系 統(tǒng)、Web of Science 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 系統(tǒng)）和國(guó)內(nèi)文章獻(xiàn)（通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)）[6]。檢索日期為從建庫(kù)工作至2022年10 月。 英 文 檢 索 詞：carotid stenosis[MESH]；carotid endarterectomy[MESH]；Eversion[ALL Fields]Conventional[ALL Fields]。中文檢索詞：頸動(dòng)脈狹窄；頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)；外翻式頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)；傳統(tǒng)式頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者已被臨床診斷為頸動(dòng)脈狹窄，并且具有手術(shù)指征；（2）必須為臨床對(duì)照研究（包括回顧性研究和前瞻性研究）：試驗(yàn)組為eCEA，對(duì)照組為cCEA；（3）結(jié)局指標(biāo)包含平均手術(shù)時(shí)間；轉(zhuǎn)流管應(yīng)用；圍手術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)病率等；（4）文章語(yǔ)種為中英文，文章發(fā)表時(shí)間為2022 年10 月以前。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法歸納獲取統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所需要數(shù)據(jù)；（2）研究樣本重復(fù)；（3）結(jié)局指標(biāo)不明確；（4）文章類(lèi)型為會(huì)議摘要、綜述；（5）其他語(yǔ)種文章。

1.2 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)制訂好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，開(kāi)展文章遴選和材料提取。此過(guò)程由兩名助手各自獨(dú)立進(jìn)行，完成后相互進(jìn)行核對(duì)。如果在核對(duì)過(guò)程中產(chǎn)生分歧，則邀請(qǐng)第三者進(jìn)行共同商討并解決。采用Cochrane RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)遴選出的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用由丹麥Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析。用I2檢測(cè)臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性：I2＜50%，P＞0.01 時(shí)說(shuō)明了相互對(duì)照的臨床試驗(yàn)并不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型研究。I2≥50%，P≤0.01 時(shí)說(shuō)明相互對(duì)照的臨床試驗(yàn)存在異質(zhì)性，要仔細(xì)研究異質(zhì)性出現(xiàn)的原因并分析異質(zhì)性的來(lái)源，并做出敏感性分析以消除異質(zhì)性。如異質(zhì)性結(jié)果最終不能消除，可通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型研究[8]。將分析指標(biāo)為二分類(lèi)變量者選擇相對(duì)危險(xiǎn)度差（RR）合并統(tǒng)計(jì)分析量，連續(xù)性變量者選擇均值差（MD）合并統(tǒng)計(jì)分析量，結(jié)果均用95%可信區(qū)間（95%CI）表示[9]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和基本特點(diǎn)

通過(guò)查詢(xún)PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等相關(guān)的中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，并根據(jù)制訂的納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀摘要甚至全文篩選相關(guān)文章，最終將11 篇文章納入分析，其中英文文章10 篇，中文文章1 篇[10-20]。檢索流程，見(jiàn)圖1。納入分析的11 篇文章及基本特點(diǎn)，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的文章及基本特點(diǎn)

圖1 檢索流程

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入分析的11 篇文章中，回顧性研究8 篇：曾 凡 祎（2020）、Nazar（2015）、Yasa（2014）、Demirel（2011）、Djedovic（2017）、Belov（2022）、DE?ER（2019）、Maguire（2020），前瞻性研究3 篇：Katras（2001）、Demirel（2012）、Kumar（2021）。有3 篇 采 用 了 單 盲 法：Katras （2001）、Demirel（2012）、Kumar（2021）。 只 有Nazar（2015） 沒(méi)有提及試驗(yàn)組和對(duì)照組性別差異。Katras（2001）、Demirel（2011）、Kumar（2021）這3 篇文章實(shí)行了分配隱藏。其他評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均未在各篇文章中提及，整體納入Meta 分析的文章質(zhì)量較低，見(jiàn)圖2。

圖2 文章質(zhì)量評(píng)價(jià)匯總圖

2.3 薈萃結(jié)果分析

2.3.1 轉(zhuǎn)流管應(yīng)用情況分析 納入研究的文章中，共有7 篇文章報(bào)道了應(yīng)用轉(zhuǎn)流管的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。把這7 篇文章中的所有數(shù)據(jù)匯總做Meta 分析，然后用RR 合并統(tǒng)計(jì)分析量。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=91%，P＜0.000 01），表相比較的試驗(yàn)具有異質(zhì)性，最終無(wú)法找到異質(zhì)性原因，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得出轉(zhuǎn)流管應(yīng)用的數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.17，95%CI（0.06，0.51），P=0.001]，可以證明試驗(yàn)組術(shù)中轉(zhuǎn)流管應(yīng)用數(shù)量占比明顯低于對(duì)照組，見(jiàn)圖3。

2.3.2 平均手術(shù)時(shí)間分析 共有6 篇文分析了平均手術(shù)時(shí)間。把這6 篇文章中的所有相關(guān)數(shù)據(jù)匯總做Meta 分析，然后用MD 合并統(tǒng)計(jì)分析量。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=99%，P＜0.000 01），表相比較的試驗(yàn)具有異質(zhì)性，無(wú)法找到異質(zhì)性原因，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得出平均手術(shù)時(shí)間的數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義[MD=-40.47，95%CI（-58.85，-22.09），P＜0.000 1]，可以證明試驗(yàn)組的手術(shù)時(shí)間短于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。

圖4 平均手術(shù)時(shí)間森林圖

2.3.3 術(shù)后再狹窄發(fā)生率分析 本次研究中共有5 篇文章統(tǒng)計(jì)了術(shù)后再狹窄情況，將這5 篇文章中的術(shù)后再狹窄發(fā)生率分析匯總，然后用RR 合并統(tǒng)計(jì)分析量。各組數(shù)據(jù)無(wú)異質(zhì)性（I2=37%，P=0.17），因此采用固定效應(yīng)模型分析。得出術(shù)后再狹窄發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.43，95%CI（0.22，0.83），P=0.01]，可以充分表明試驗(yàn)組的術(shù)后再狹窄率要低于對(duì)照組，見(jiàn)圖5。

圖5 術(shù)后再狹窄發(fā)生率森林圖

2.3.4 術(shù)后高血壓分析 總共有2 篇文章提到了術(shù)后高血壓情況，將這2 篇文章中的術(shù)后高血壓研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，然后用RR 合并統(tǒng)計(jì)分析量。異質(zhì)性檢驗(yàn)，表相比較的試驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.48），因此采用固定效應(yīng)模型分析。得出術(shù)后高血壓，恰巧處于臨界值[RR=2.30，95%CI（1.01，5.25），P=0.05]，說(shuō)明進(jìn)行比較的試驗(yàn)樣本量較少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要納入更多大樣本量對(duì)照研究后才能得出結(jié)論，見(jiàn)圖6。

2.3.5 其他結(jié)局指標(biāo)分析 納入分析的11 篇文章中除了上述比較的4 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，部分文章還報(bào)告了其他結(jié)局指標(biāo)，例如：頸動(dòng)脈阻斷時(shí)間；圍手術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)生率；30 天死亡率等。但是由于研究樣本差異較大，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不盡相同，比較分析結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義等因素，對(duì)其他結(jié)局指標(biāo)分析不具有很高的參考價(jià)值，故不對(duì)這些結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行研究，需要納入更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后再進(jìn)行Meta 分析。

2.4 發(fā)表偏倚

提取術(shù)中轉(zhuǎn)流管應(yīng)用情況的研究數(shù)據(jù)制作漏斗圖，以術(shù)中轉(zhuǎn)流管應(yīng)用數(shù)量RR 值為橫坐標(biāo)，SE（log[RR]）為縱坐標(biāo)。漏斗圖形狀不對(duì)稱(chēng)，表示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

圖7 術(shù)中轉(zhuǎn)流管應(yīng)用漏斗圖

3 討論

從1995 年開(kāi)始已經(jīng)有臨床證據(jù)證明CEA 對(duì)于預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生具有相當(dāng)重要的作用[21]。近年來(lái)隨著NASCET、ACAS、歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)（European carotid surgery trial，ECST）等一系列大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的發(fā)布，CEA 在缺血性腦卒中預(yù)防中的地位也逐漸被人們所接受[22]。我國(guó)雖然CEA開(kāi)展較晚，但是發(fā)展迅速，現(xiàn)在很多三級(jí)醫(yī)院CEA已經(jīng)被普遍應(yīng)用而且療效讓人滿(mǎn)意，是治療顱外段頸動(dòng)脈狹窄的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法，目前臨床上常應(yīng)用的有cCEA 及eCEA。但是這兩種術(shù)式在手術(shù)成本及術(shù)后并發(fā)癥等方面仍然具有爭(zhēng)議，故急需要有效準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)論證[23]。

本文通過(guò)Meta 分析的方法，對(duì)11 篇有關(guān)eCEA和cCEA 治療頸動(dòng)脈狹窄的中英文文章進(jìn)行了比較。（1）將轉(zhuǎn)流管應(yīng)用情況與RR 合并統(tǒng)計(jì)量，再引入隨機(jī)效應(yīng)模型并加以分析，結(jié)論有著很明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組術(shù)中轉(zhuǎn)流管應(yīng)用數(shù)量占比明顯有降低。（2）將平均手術(shù)時(shí)間與MD合并統(tǒng)計(jì)分析量，引入隨機(jī)效應(yīng)模型并加以研究，結(jié)論有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組平均手術(shù)時(shí)間要短于對(duì)照組。（3）將術(shù)后再狹窄發(fā)生率與RR 合并統(tǒng)計(jì)量，然后引入固定效應(yīng)模型并進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明試驗(yàn)組的術(shù)后再狹窄發(fā)生率要低于對(duì)照組。（4）將術(shù)后高血壓與RR 合并統(tǒng)計(jì)量，再引入固定效應(yīng)模型并加以分析，P 值正好處于臨界位置，說(shuō)明由于進(jìn)行研究的試驗(yàn)樣本量較少，無(wú)法確定eCEA 和cCEA 的術(shù)后高血壓發(fā)生率，需要在納入更多大樣本量對(duì)照研究后才能得出準(zhǔn)確的結(jié)果。

本研究也具有一定的局限性和不足。（1）本次研究納入分析的11 篇文獻(xiàn)普遍質(zhì)量較低，異質(zhì)性較高，只有3 篇文章采用單盲法進(jìn)行試驗(yàn)，故對(duì)最終得出的結(jié)果有一定影響，需要更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)增加分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。（2）本次研究?jī)H對(duì)幾個(gè)知名中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)（例如中國(guó)知網(wǎng)、PubMed 等）進(jìn)行了檢索，并沒(méi)有對(duì)其他廣泛的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢閱，故可能有一定的數(shù)據(jù)庫(kù)偏倚。（3）此項(xiàng)研究只查閱到中文和英文內(nèi)容，會(huì)出現(xiàn)語(yǔ)言偏倚。

綜上所述，eCEA 相對(duì)于cCEA 在治療頸動(dòng)脈狹窄過(guò)程中可以減少術(shù)中轉(zhuǎn)流管應(yīng)用；縮短平均手術(shù)時(shí)間；降低術(shù)后再狹窄發(fā)生率。但是eCEA 的具體治療效果和安全性仍然需要大量高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)來(lái)長(zhǎng)時(shí)間的驗(yàn)證。