煙霧病行血運重建術患者發生腦卒中的危險因素meta分析

肖彬新 吳翠娟 王 玫 鐘曉勇▲

1.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建福州 350004；2.福建中醫藥大學，福建福州 350122

煙霧病（moyamoya disease，MMD）是一種雙側頸內動脈末端及大腦中動脈起始部進行性狹窄，以腦底異常血管網形成為特征的慢性進展性腦血管病，因其異常腦血管網在造影時形似“煙霧”，故稱為“煙霧病”[1]。腦血管血運重建術是目前主要治療方式[2]，可增加腦灌注，改善腦組織缺血缺氧癥狀，但術后易罹患腦卒中，導致不同程度的神經系統與肢體功能障礙，增加病死率、致殘率和經濟負擔[3]。多項研究表明[4-6]煙霧病血運重建患者發生腦卒中存在多種危險因素，但對于危險因素的綜合分析證據仍然存在不足。因此，為了對煙霧病行血運重建術患者發生腦卒中的危險因素有更全面的了解，本研究通過檢索相關文獻，系統評價煙霧病行血運重建術患者發生腦卒中的危險因素，以期為煙霧病的防控提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

由2名評價員計算機檢索中國知網、萬方、維普、Cochrane、PubMed、Embase數據庫，檢索關于煙霧病行血運重建術患者發生腦卒中的相關因素的研究，檢索時間為各數據庫建庫至2022年12月31日。采用主題詞結合自由詞的檢索方式，具體檢索策略以PubMed數據庫為例。見圖1。

圖1 PubMed數據庫檢索策略

1.2 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：①研究對象為煙霧病行血運重建術患者，包括發生腦卒中和未發生腦卒中的患者；②研究類型為隊列研究或病例對照研究；③暴露因素為可能增加腦卒中風險的危險因素；④結局指標包含各個危險因素的相對危險度（relative risk，RR）、風險比（hazard ratio，HR）或優勢比（odds ratio，OR）和相應的95%置信區間（confidence interval，CI）。文獻排除標準：①無法獲取全文或重復發表文獻；②數據不全或無法轉換；③綜述或者會議摘要；④紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分＜6分的研究。

1.3 文獻的篩選與數據提取

由2名研究員采用EndNote X9軟件，獨立、嚴格按照納入和排除標準進行文獻篩選及數據提取：題目、研究者、發表年份、地區、研究設計、納入人數、危險因素及其對應的OR/RR/HR和95%CI、是否進行混雜因素校正。

1.4 納入研究的質量評價

本研究由2名研究員獨立選用NOS進行納入文獻的偏倚風險評估。之后交換審核意見，如意見不一致請第3位研究人員共同商定。

1.5 統計學方法

采用Stata 16.0軟件進行meta分析。采用OR為效應分析統計量，且各效應量均給出其95%CI。研究結果間的異質性采用I2表示。若P≥0.10，I2＜50%，采用固定效應模型進行meta分析，否則采用隨機效應模型進行meta分析。計算合并效應量RR及95%CI。發表偏倚性采用Egger法，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢出相關文獻2187篇，經逐層篩選后，最終納入16篇[4-19]文獻。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究質量評價

質量評價結果顯示：15篇[4-7，9-19]論文質量較高，評分≥7分，1篇[8]文獻質量中等。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果分別見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta分析結果

2.3.1 大腦后動脈受累 共有9篇[5-6，8-9，12，14-16，18]報道PCA 與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，合并結果顯示：[OR=3.08，95%CI（2.23，4.26），P＜ 0.001]，異質性檢驗I2=0，P=0.892，見圖3。

圖3 PCA與MMD血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.3.2 合并糖尿病 共有4篇[4，14-16]研究報道合并糖尿病與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，合并結果顯示：[OR=4.84，95%CI（2.22，10.55），P＜ 0.001]，異質性檢驗I2=0，P=0.405。見圖4。

圖4 合并糖尿病與MMD行血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.3.3 吸煙 2篇[4，10]研究報道吸煙與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，合并結果顯示：[OR=8.81，95%CI（2.66，29.14），P＜ 0.001]，異質性檢驗I2=0，P=0.973。見圖5。

圖5 吸煙與MMD行血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.3.4 高鈴木分期 Gardner 2022[7]、Qian 2020[11]文中無高鈴木具體分期，不納入本研究，4篇[4，8，14-15]報道高鈴木分期與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，meta分析合并結果顯示：[OR=2.05，95%CI（1.35，3.11），P=0.001]，異質性檢驗I2=44.1%，P=0.147。見圖6。

圖6 高鈴木分期與MMD行血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.3.5 既往TIA 共有3篇[13-14，18]報道既往TIA與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，合并結果顯示：[OR=2.92，95%CI（1.78，4.80），P＜ 0.001]，異質性檢驗I2=13.7%，P=0.314。見圖7。

圖7 既往TIA與MMD行血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.3.6 既往腦卒中 5篇[7，9，11-12，17]研究報道既往中風與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，合并結果顯示：[OR=4.90，95%CI（2.75，8.73），P＜ 0.001]。異質性檢驗I2=32.7%，P=0.204。見圖8。

圖8 既往腦卒中與MMD行血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.3.7 腦血管儲備不良 3篇[10，13，17]研究報道既往腦血管儲備不良與血運重建術患者發生腦卒中之間的關聯，合并結果顯示：[OR=2.23，95%CI（1.56，3.18），P＜ 0.001]，異質性檢驗I2=20.1%，P=0.286。見圖9。

圖9 腦血管儲備不良與MMD行血運重建術患者腦卒中風險meta分析結果

2.4 敏感度分析

采用改變效應模型法對各危險因素的合并效應量逐一進行敏感度分析，結果顯示：各危險因素的結果未發生實質性改變，提示本研究meta分析結果較穩健。

2.5 發表性偏倚

由于部分危險因素的納入文獻數量較少，故僅對大腦后動脈受累納入研究進行發表性偏倚檢測，采用Egger法，分析結果顯示P=0.969，故存在發表性偏倚的可能性較小，漏斗圖顯示兩側基本對稱。見圖10。

圖10 大腦后動脈受累與MMD行血運重建術患者腦卒中風險漏斗圖

3 討論

腦血管血運重建術是煙霧病患者的主要治療手段[20]，但存在多種術后并發癥，如腦卒中、癲癇、高灌注綜合征等，是影響預后的重要因素之一[8，21-22]。meta分析結果表明，大腦后動脈受累、吸煙、糖尿病、高鈴木分期、既往腦卒中、既往TIA、腦血管儲備不良是患者腦卒中的危險因素。既往腦卒中和TIA的發生一定程度上影響血運重建術患者的腦血管血流動力學的穩定性。腦血管儲備不良、高鈴木分期直接導致相應供區的血流減弱。此外，meta分析提示大腦后動脈受累是一個獨立的危險因素，可能是因為晚期MMD患者，PCA的軟腦膜側支是重要的大腦血液供應渠道，隨著煙霧病進展，PCA受累，患者進而發生腦梗死的概率逐漸增加[23]。PCA受損可能嚴重影響腦血流動力學，從而導致患者出現術后腦缺血。與既往研究[24]結果一致，本研究也證實糖尿病是腦卒中的獨立危險因素[25]，這可能是由于細胞的胰島素抵抗和高胰島素血癥可導致顱腦內外血管發生動脈粥樣硬化，血管腔狹窄有關[26]。同時本研究提示吸煙是煙霧病血運重建術患者發生腦卒中的危險因素，分析與煙草中尼古丁引起氧化應激，導致血管內皮功能損傷，引起血小板聚集，吸煙促進體內的炎癥反應，增加血清炎癥因子濃度，加速動脈粥樣硬化，從而導致腦卒中的發生[27-28]。

本研究尚存在一些局限性：①納入文獻區域和樣本存在差異；②納入研究多為回顧性病例對照研究，前瞻性隊列研究較少，論證強度有限；③僅收集到公開發表的文獻，未獲得未發表文獻，可能產生偏倚。

綜上所述，大腦后動脈受累、合并糖尿病、吸煙、高鈴木分期、既往TIA發作、既往腦卒中發作、腦血管儲備不良是MMD行血運重建術患者發生腦卒中的高風險因素，未來研究應加強上述高危因素的篩查，提高預防和干預的針對性。