不同部位乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤8例臨床病理分析

劉飛飛,秦 瑞,宮 琳,陳 帥,張仁亞

乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤是一種罕見的良性腫瘤,最常發(fā)生在硬腭,也可發(fā)生在軟腭,包括頰黏膜、鼻腔、腮腺,較少發(fā)生在鼻咽部、食道和肺。1969年由Abrams和Finck首先描述[1],截至2022年共報(bào)道90余例[2]。乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的組織學(xué)特征是存在外生性鱗狀上皮乳頭狀增生和相鄰的內(nèi)生性腺狀構(gòu)型。鑒于乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤罕見且難以與其他惡性腫瘤區(qū)分,本文回顧性分析8例不同部位乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、分子特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷等,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017～2022年濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診治的8例乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的臨床資料,所有病例均由2名高年資病理醫(yī)師重新復(fù)核診斷。其中男性6例,女性2例,發(fā)病年齡50～78歲,平均59.9歲。

1.2 方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,4 μm厚切片,HE染色,鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法,抗體包括CK(AE1/AE3)、CK5/6、CK7、CK8、CK14、p63、SMA、S-100和Ki-67,均購(gòu)自福州邁新公司。BRAF V600E(VE1,Ventana)在Ventana BenchMark GX自動(dòng)染色機(jī)(Ventana)上進(jìn)行、使用Optiview DAB檢測(cè)試劑盒(Ventana)檢測(cè)。分子檢測(cè)使用核酸提取試劑(FFPE DNA,福建AmoyDx)提取DNA,然后使用BRAF引物(AmoyDx BRAF V600E試劑盒,福建AmoyDx)進(jìn)行PCR擴(kuò)增DNA。對(duì)所有檢測(cè)的標(biāo)志物同時(shí)設(shè)置陽(yáng)性和陰性對(duì)照,其中BRAF突變標(biāo)本進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證,具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組7例患者為局部不適或體檢發(fā)現(xiàn),無明顯臨床癥狀;1例患者因疼痛接受腭部腫瘤治療1個(gè)月。8例患者中,2例發(fā)生在腭部,2例發(fā)生在鼻腔,2例發(fā)生在食管,2例發(fā)生在肺部。所有患者均行腫瘤切除并送病理檢查,腫物最大徑0.6～3.0 cm(表1)。

表1 8例乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤臨床特征

2.2 病理特征腫瘤邊界清楚,具有雙相分化特征,包括被覆鱗狀上皮的外生乳頭狀結(jié)構(gòu)和黏膜下的內(nèi)生腺性結(jié)構(gòu)(圖1)。乳頭狀結(jié)構(gòu)表面覆蓋著多層鱗狀上皮,鱗狀上皮在基底部逐漸移行為腺管樣結(jié)構(gòu)的柱狀細(xì)胞,并向下延伸到深層間質(zhì)(圖1)。腺管樣結(jié)構(gòu)的管腔呈網(wǎng)狀、彎曲的裂隙狀,并可見瘤細(xì)胞向管腔內(nèi)形成乳頭狀突起(圖2),可擴(kuò)張形成囊腔,并見嗜酸性沉積物(圖3)。導(dǎo)管上皮為雙層或多層結(jié)構(gòu),由腔內(nèi)立方或柱狀細(xì)胞和外層立方或扁平的基底細(xì)胞排列(圖4)。腔內(nèi)細(xì)胞呈圓形至橢圓形,細(xì)胞核溫和,核仁不明顯。局部腫瘤細(xì)胞核增大,核仁清晰,無異型性。管腔上皮細(xì)胞中可見少量的黏液細(xì)胞(圖5)及嗜酸性上皮細(xì)胞(圖6)。管腔和結(jié)締組織周圍可見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。

圖1 腫瘤邊界清楚,具有雙相分化特征,包括被覆鱗狀上皮的外生乳頭狀結(jié)構(gòu)和黏膜下的內(nèi)生腺性結(jié)構(gòu) 圖2 腺管樣結(jié)構(gòu)的管腔呈網(wǎng)狀、彎曲的裂隙狀,并可見瘤細(xì)胞向管腔內(nèi)形成乳頭狀突起 圖3 可擴(kuò)張形成囊腔,并見嗜酸性沉積物 圖4 導(dǎo)管上皮為雙層或多層結(jié)構(gòu),由腔內(nèi)立方或柱狀細(xì)胞和外層立方或扁平的基底細(xì)胞排列 圖5 管腔上皮細(xì)胞中可見少量的黏液細(xì)胞 圖6 嗜酸性上皮細(xì)胞 圖7 導(dǎo)管管腔內(nèi)上皮細(xì)胞表達(dá)CK8,EnVision法 圖8 基底層細(xì)胞表達(dá)p63,EnVision法 圖9 腺體和鱗狀成分中均觀察到BRAF V600E的表達(dá),EnVision法

2.3 免疫表型和分子檢測(cè)8例導(dǎo)管管腔內(nèi)上皮細(xì)胞表達(dá)CK(AE1/AE3)、CK7和CK8(圖7),基底層細(xì)胞表達(dá)CK14、CK5/6、p63(圖8)、S-100和SMA,腺體和鱗狀腫瘤成分中BRAF V600E均顯示中度或弱染色(圖9),Ki-67增殖指數(shù)均小于10%。分子檢測(cè)結(jié)果顯示腫瘤存在BRAF V600E突變(圖10)。

圖10 PCR檢測(cè)顯示腫瘤存在BRAF V600E突變

2.4 預(yù)后8例乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤患者均采用電話形式進(jìn)行隨訪,隨訪截至2023年2月20日,隨訪時(shí)間20～63個(gè)月,預(yù)后良好,均無復(fù)發(fā)和進(jìn)展惡化。

3 討論

乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤是一種少見、較有特點(diǎn)的良性唾液腺型腫瘤。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道的94例有詳細(xì)資料的病例[1-7]表明:硬腭是最常見的部位,占60%,其他部位包括軟腭、頰黏膜、鼻腔、上唇、腮腺等,還有5例少見病例位于食管黏膜。WHO(2005)涎腺腫瘤組織學(xué)分類中將其命名為乳頭狀涎腺瘤(sialadenoma papilliferum, SP),SP與汗腺起源的皮膚乳頭狀汗管囊腺瘤的組織學(xué)相類似,且有相同的基因突變(BRAF V600E突變)。該腫瘤發(fā)生在食管又被稱為黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤,2016年由Nie等[8]首次命名并提出若干診斷標(biāo)準(zhǔn);近年,文獻(xiàn)也有報(bào)道發(fā)生在肺的具有類似組織學(xué)表現(xiàn)的腫瘤[9-10]。其中男性56例,女性38例,好發(fā)于男性,發(fā)病年齡為2～96歲,平均年齡和中位年齡分別為61歲和62歲。病變持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月～8年以上,生長(zhǎng)緩慢,平均持續(xù)時(shí)間為49.8個(gè)月。一般無明顯的臨床癥狀,多為無痛性生長(zhǎng),有時(shí)會(huì)有乳頭狀紅斑或帶蒂的腫塊,偶爾會(huì)有潰瘍[11-13]。多數(shù)病變大體表現(xiàn)為圓形至橢圓形的腫塊,表面呈白色和乳頭狀,共占約80%。誤診的臨床診斷包括鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、纖維瘤、黏液囊腫、唾液腺腫瘤、疣狀角化不良瘤、囊腺瘤、囊腺癌或疣狀癌。臨床診斷易與其他乳頭狀病變相混淆,如鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、早期疣狀癌、疣狀角化不良以及纖維性息肉等。本組患者平均年齡59.9歲,男女比為3 ∶1;本組中發(fā)病部位多樣,除2例為常見部位腭部,其余6例鼻腔、食管和肺均為少見發(fā)病部位;病程1個(gè)月～5年,符合其緩慢發(fā)展的特點(diǎn)。

目前,乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的組織學(xué)發(fā)生仍未完全了解。發(fā)生于涎腺的SP有以下幾種觀點(diǎn):Ubaidal等[14]認(rèn)為來源于多能性肌上皮細(xì)胞;Fantasia等[15]經(jīng)超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析,認(rèn)為腫瘤來源于小葉外導(dǎo)管,并解釋了其組織學(xué)的多樣性;Asahina等[16]認(rèn)為其來自小葉間導(dǎo)管細(xì)胞;Brannon等[17]通過形態(tài)學(xué)及免疫組化研究,認(rèn)為涎腺分泌管可能為其起源;Nakahata等[18]經(jīng)免疫組化染色及超微結(jié)構(gòu)觀察,認(rèn)為SP中有3種不同類型的中間絲表達(dá),腫瘤可能來源于閏管細(xì)胞。最近,有文獻(xiàn)報(bào)道[5,19]的病例中發(fā)現(xiàn)SP的基因改變,即大多數(shù)SP均存在BRAF V600E突變,其中1例存在HRAS Q61R突變。Chen等[2]報(bào)道的腫瘤中增生導(dǎo)管和鱗狀細(xì)胞成分均顯示BRAF V600E免疫組化陽(yáng)性和BRAF V600E分子突變,這與本組病例結(jié)果一致,表明該腫瘤可能起源于排泄管。然而,Hsieh等[4-5]報(bào)道導(dǎo)管細(xì)胞SOX10陽(yáng)性,提示經(jīng)典的SP可能來源于插入的導(dǎo)管或?qū)Ч茏婕?xì)胞。因此,結(jié)合SP復(fù)雜的組織病理學(xué)、免疫表型和分子特征,有學(xué)者認(rèn)為其腫瘤細(xì)胞可能來源于多種成分[2,4-5,19-20]。本組大多數(shù)腫瘤表層細(xì)胞CK(AE1/AE3)、CK7、CK8呈陽(yáng)性,符合腺管上皮細(xì)胞特征;基底層細(xì)胞CK14、CK5/6、p63、S-100和SMA呈陽(yáng)性,符合肌上皮細(xì)胞特征,以上結(jié)果提示腫瘤存在導(dǎo)管上皮和肌上皮分化。結(jié)合HE染色腫瘤上皮細(xì)胞胞質(zhì)的嗜酸性特征,作者認(rèn)為SP可能來源于類似分泌管的導(dǎo)管細(xì)胞,這種細(xì)胞具有向?qū)Ч苌掀ず图∩掀し只哪芰Α鹘y(tǒng)觀點(diǎn),分泌管由單層柱狀細(xì)胞構(gòu)成,而近年研究發(fā)現(xiàn)分泌管中也存在肌上皮細(xì)胞,說明分泌管的導(dǎo)管細(xì)胞有向?qū)Ч苌掀ず图∩掀し只臐撃堋１M管腫瘤的組織學(xué)來源目前尚不完全清楚,但BRAF分析和相關(guān)免疫組化染色仍有助于作出明確診斷。

乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤是由黏膜表面上皮及涎腺導(dǎo)管上皮外生性乳頭狀增生和內(nèi)生性增生同時(shí)并存所形成的腫瘤。光鏡下腫瘤有腺樣成分和鱗狀上皮成分雙相分化特點(diǎn),(1)外生性乳頭狀瘤部分:由復(fù)層鱗狀上皮構(gòu)成,棘層可增生,增生的鱗狀上皮形成外生性乳頭狀結(jié)構(gòu);(2)乳頭狀突起之下的腺樣結(jié)構(gòu):腺管樣結(jié)構(gòu)的管腔呈網(wǎng)狀、彎曲的裂隙狀,并可見瘤細(xì)胞向管腔內(nèi)形成乳頭狀突起,可擴(kuò)張形成囊腔。管腔襯覆雙層或多層上皮,內(nèi)層導(dǎo)管上皮細(xì)胞和外層基底樣細(xì)胞,管腔上皮細(xì)胞中可見少量的黏液細(xì)胞及嗜酸性上皮細(xì)胞。本組病例組織學(xué)上除部分腫瘤無明顯外生性特點(diǎn)外,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤需與鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、高分化的黏液表皮樣癌、乳頭狀囊腺癌及Wathin瘤鑒別。(1)鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤主要由鱗狀上皮組成,無乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤上皮向下延伸部分及管腔樣結(jié)構(gòu)。(2)高分化的黏液表皮樣癌富含黏液細(xì)胞,常形成腺腔,有時(shí)增生的黏液細(xì)胞形成類似乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的乳頭狀結(jié)構(gòu),但黏液表皮樣癌通常由多種細(xì)胞成分(即表皮樣細(xì)胞、中間細(xì)胞、黏液細(xì)胞等)構(gòu)成,有別于乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的兩種細(xì)胞成分。(3)乳頭狀囊腺癌是一種罕見的惡性腫瘤,以囊性生長(zhǎng)為主,構(gòu)成囊腫內(nèi)襯上皮的細(xì)胞類型包括立方細(xì)胞和柱狀細(xì)胞,雖然類似于乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤,但均不表現(xiàn)為鱗狀細(xì)胞成分。(4)Wathin瘤具有乳頭狀腺狀結(jié)構(gòu),腺內(nèi)典型的雙層上皮類似于乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤,但其間質(zhì)是與淋巴濾泡形成相關(guān)的淋巴成分。

目前,乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的治療方法是保守性手術(shù)切除[20-21]。此外,經(jīng)口咽入路機(jī)器人手術(shù)(transoral robotic surgery, TORS)是當(dāng)今頭頸顱頜面部手術(shù)中使用的一項(xiàng)新技術(shù)。與傳統(tǒng)的口腔外科手術(shù)相比,使用TORS可以更好地控制外科手術(shù)過程,并降低并發(fā)癥的發(fā)病率。

乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤雖然有一些復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化的報(bào)道,其中SP可以轉(zhuǎn)化為上皮-肌上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌和高分化腺癌,但惡性轉(zhuǎn)化罕見,且沒有足夠的證據(jù)證明惡性腫瘤確定來源于預(yù)先存在的SP[12,20,22-26]。本組8例均行手術(shù)切除,隨訪20～63個(gè)月均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。由于乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤較罕見,且文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)量較少,對(duì)于臨床長(zhǎng)期預(yù)后情況的總結(jié)需要積累更多病例。

綜上,乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤是一種罕見的、外生性的唾液腺型腫瘤,通常發(fā)生在口腔的小唾液腺,也可發(fā)生在鼻咽、食管及肺等其他部位,病變無痛且生長(zhǎng)緩慢。該腫瘤的組織學(xué)特征是具有雙相分化特征,包括被覆鱗狀上皮的外生乳頭狀結(jié)構(gòu)和黏膜下的內(nèi)生腺性結(jié)構(gòu)。本文通過分析8例不同部位乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤的臨床病理特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤是一種腫瘤性病變,多數(shù)無潛在的惡性特征,經(jīng)手術(shù)切除后患者預(yù)后良好,應(yīng)將乳頭狀涎腺瘤樣腫瘤與其他惡性腫瘤區(qū)分,避免過度治療。由于病例數(shù)量較少,還有待于累積更多病例進(jìn)一步隨訪加以證實(shí)。