YWHAE基因易位的高級別子宮內膜間質肉瘤1例

平措扎西,劉麗莎,萬 雙,索朗益西,王 冉,韓安家,丁 力

患者,40歲,因經量增多1年,加重1個月入院。入院后查血常規示:血紅蛋白68 g/L。聯合陰道彩超示:子宮增大,宮腔內見一混合回聲包塊,大小6.7 cm×6.9 cm×5.5 cm,腫塊與子宮內膜分界不清。宮腔鏡下見子宮內贅生物,遂行診刮術。術后病理提示子宮內膜間質腫瘤,可疑子宮內膜間質肉瘤。鑒于病理檢查結果,患者于全麻后行子宮全切及雙側附件切除術,切除組織送病理檢查。

病理檢查眼觀:子宮大小13 cm×9 cm×6 cm,子宮體后壁可見大小8 cm×6 cm×5 cm的腫物,表面灰紅、灰黃色,切面灰黃、灰白色,邊界不清,質地稍軟,侵犯子宮肌層近漿膜層(圖1)。鏡檢:腫瘤組織于子宮肌壁間呈不規則“舌狀”浸潤性生長,部分呈片狀分布(圖2);瘤細胞呈卵圓形、短梭形,大小、形態較一致,胞質豐富,弱嗜酸性,核大、略呈空泡狀,偶見核分裂象(圖3)。腫瘤間質可見螺旋動脈樣成簇小血管,并見多個脈管內瘤栓。免疫表型:ER、PR、CD10(圖4)均陽性,Cyclin D1細胞核陽性>70%(圖5),Ki-67增殖指數熱點區約5%,actin、desmin及H-caldesmon均陰性。FISH檢測:YWHAE斷裂基因陽性(圖6)。

圖1 子宮腔內可見灰紅、灰黃色腫物向腔內隆起,并浸潤肌層 圖2 腫瘤組織呈不規則狀穿插,浸潤于平滑肌中 圖3 瘤細胞胞質豐富,核大,部分呈泡狀核,偶見核分裂象 圖4 腫瘤細胞CD10陽性,SP法 圖5 腫瘤細胞Cyclin D1陽性,SP法 圖6 YWHAE斷裂基因陽性,FISH法

病理診斷:伴YWHAE基因易位的高級別子宮內膜間質肉瘤(high-grade endometrial stromal sarcoma, HGESS)。

討論HGESS是WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類中子宮內膜間質腫瘤四種類型之一[1]。HGESS罕見,預后較差,復發率、病死率高。患者可出現不規則陰道出血、盆腔疼痛的癥狀,或子宮區捫及包塊,治療方法以手術切除為主,術后輔以化療。由于該腫瘤缺乏特異的臨床表現,鏡下形態、免疫表型與其他腫瘤有較大重疊,診斷較為困難。近年研究發現,該腫瘤有特殊的分子病理學改變,常見的基因融合有YWHAE-NUTM2A/B及ZC3H7B-BCOR等,分子檢測成為鑒別診斷的重要手段。

鑒別診斷:(1)低級別子宮內膜間質肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma, LGESS):瘤細胞形態較均一,核卵圓形或梭形,異型性小,胞質稀少,亦類似增殖期內膜間質細胞。腫瘤細胞排列不規則、致密,“舌狀”浸潤子宮肌層,并可見淋巴管或血管內瘤栓。腫瘤通常彌漫表達CD10、ER、PR,局灶可有Cyclin D1表達[2]。本例具有形態學和免疫表型的特殊性:首先腫瘤細胞呈“舌狀”浸潤性生長,未見腫瘤壞死及出血,瘤細胞間可見類似螺旋動脈的小血管,偶見核分裂象,瘤細胞彌漫表達CD10、ER、PR,均支持其為LGESS;而腫瘤有些區域呈融合性浸潤,浸潤超肌壁厚度的3/4層。其次瘤細胞胞質較豐富,核卵圓形、具有輕至中度異型性,免疫組化標記Cyclin D1高表達,則支持其為HGESS。最后FISH檢測發現YWHAE基因易位,診斷為HGESS。LGESS則多出現JAZF1、JJAZ1、PHF1和EPC1基因重排。(2)子宮內膜間質結節:腫瘤邊界非常清晰,瘤細胞小、胞質稀少類似增殖期宮內膜間質細胞,無淋巴管及血管侵犯。子宮內膜間質肉瘤除具有細胞異型性外,還會出現“舌狀”浸潤及脈管內瘤栓。(3)子宮平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcomas, ULMS),根據組織學可分為梭形細胞、上皮和黏液樣等三個亞型,核分裂象≥4個/10 HPF,中至重度細胞異型性和凝固性壞死。腫瘤細胞表達平滑肌細胞標記如actin、desmin及H-caldesmon,不表達CD10。ULMS常見的基因突變有TP53、RB1、ATRX和MED12[3]。(4)伴BCOR基因易位的HGESS:梭形瘤細胞分布疏密不均,呈“舌狀”浸潤或穿插生長。瘤細胞輕至中度異型性,核分裂象易見,間質可見顯著的黏液樣變性或膠原形成。免疫組化表達CD10、BCOR、Cyclin D1,基因檢測顯示BCOR基因易位[4]。劉輝等[5]研究發現,BCOR作為伴YWHAE和BCOR基因重排的HGESS較為特異的免疫組化標志物,具有較好的敏感性與特異性,特別是在伴黏液樣背景和Cyclin D1陰性的HGESS中具有更好的鑒別診斷效果。(5)未分化子宮肉瘤:腫瘤細胞呈一致的或多形性的間葉細胞,伴活躍的核分裂象,經充分的組織取材,排除其他高級別腫瘤,如低分化癌、癌肉瘤,經免疫組化或分子檢測排除HGESS及NTRK肉瘤后,作出最終診斷[6]。

復習國內外文獻分析伴YWHAE基因異常的HGESS病理學特點。楊嚴麗等[7]首次報道1例伴YWHAE基因易位的HGESS,鏡下瘤細胞巢狀或彌漫片狀分布,有卵圓形區域,亦有梭形區域,瘤細胞中至重度異型,核分裂象易見,并見大片壞死。免疫組化標記Cyclin D1彌漫陽性,CD10部分陽性,ER、PR均陰性。FISH檢測示YWHAE基因易位。

張曉玲等[8]報道7例HGESS,腫瘤細胞圓形、卵圓形,體積比LGESS明顯增大,細胞核空泡狀,可見核仁,核分裂象易見(>10個/10 HPF),其中4例可見LGESS成分,表現為低級別梭形細胞成分,部分為纖維黏液樣。7例HGESS中ER、PR陽性率明顯下降,CD10有2例陰性,Cyclin D1均陽性,其中3例FISH檢測出YWHAE-NUTM2A/B融合基因。Attygalle等[9]發現1例局限在子宮內膜內、具有LGESS形態,而基因檢測呈YWHAE-NUTM2A/B基因融合的子宮內膜間質肉瘤。腫瘤80%區域為LGESS形態,20%區域伴成纖維細胞成分,腫瘤核分裂象不易見。免疫組化標記ER、PR、Cyclin D1彌漫強陽性,基因檢測到YWHAE-NUTM2A/B基因融合。關于發病機制研究,Ou等[10]發現YWHAE-NUTM2通過失調RAF/MEK/MAPK和Hippo/YAP-TAZ信號通路,調節Cyclin D1表達和細胞增殖,從而引起腫瘤發生。國內外研究均證實,HGESS形態學具有較高的異質性,診斷較為困難。為了患者的利益著想,積極的基因檢測非常必要。對于行基因檢測困難的單位,免疫組化也能起一定的輔助診斷作用,ER、PR、CD10、Cyclin D1、BCOR對于疾病的鑒別診斷具有重要作用,尤其是Cyclin D1彌漫核陽性,強烈提示高級別腫瘤的可能,建議臨床病理工作中,不管形態表現如何,Cyclin D1免疫組化檢測必不可少。

HGESS形態學異質性明顯,可以是典型的高級別腫瘤形態,也可以形似低級別間質肉瘤,免疫組化標記Cyclin D1等及基因檢測是明確診斷的必要手段,建議有條件的醫療機構常規開展該項目,可為患者提供精準診療,使其獲得更高的生存機會和更好的生存質量。