縱隔原發(fā)惡性血管周上皮樣細胞腫瘤合并淋巴結轉移1例

蘇曉路,王 成,董 馳,朱 浩

患者男性,51歲,因活動后氣短、間歇性咳嗽伴胸痛半年,體檢發(fā)現(xiàn)縱隔腫物6天入院?；颊吣[瘤標志物均未升高。胸部CT平掃示:中縱隔偏右側有一類圓形密度混雜腫塊影,大小7.5 cm×5.5 cm,與上腔靜脈界限不清,多考慮惡性神經內分泌腫瘤,巨淋巴結增生癥待排。術中發(fā)現(xiàn)腫物位于中縱隔偏右,大小7.5 cm×5.5 cm,質硬,血管豐富,遂將腫瘤完整切除。術中冷凍病理檢查示右側肺門淋巴結有腫瘤轉移。

病理檢查眼觀:縱隔腫瘤灰紅色,大小7.5 cm×5.5 cm×3 cm,無明顯包膜,切面灰紅色,實性、質軟,伴出血、壞死。鏡檢:腫瘤細胞呈巢狀彌漫分布,大部分瘤細胞形態(tài)相對單一,胞質豐富,透明或空泡樣,細胞核卵圓形(圖1),小區(qū)域腫瘤細胞呈多角形上皮樣,體積大,胞質略嗜堿性,核明顯増大、深染、異型,可見核仁(圖2),病理性核分裂象2個/50 HPF;瘤細胞周圍血管豐富,可見壞死,伴右側肺門淋巴結轉移(圖3)。免疫表型:腫瘤細胞表達HMB-45(圖4)、Melan-A、vimentin和TFE-3(圖5),不表達CKpan、EMA、CAⅨ、SMA、desmin、Calponin、ERG、S-100和SOX10,Ki-67增殖指數為10%。右側肺門淋巴結轉移瘤也表達HMB-45、Melan-A、vimentin和TFE-3。分子檢測顯示存在TFE-3基因融合斷裂。

①②③④⑤圖1 多數腫瘤細胞大小較一致,胞質透亮呈空泡樣 圖2 小部分腫瘤細胞呈多角形上皮樣,體積大,胞質略嗜堿性,核明顯増大、深染,有異型性,部分腫瘤細胞可見核仁 圖3 淋巴結(右肺門淋巴結)內可見腫瘤轉移 圖4 腫瘤細胞表達HMB-45,SP法 圖5 腫瘤細胞表達TFE-3,SP法

病理診斷:縱隔原發(fā)惡性血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa),伴右側肺門淋巴結轉移。術后患者行化療及相應輔助治療,隨訪10個月患者恢復良好,病情穩(wěn)定。

討論大多數PEComa為良性腫瘤,上皮樣或巨大血管平滑肌脂肪瘤屬中間型(低度惡性潛能)腫瘤,而惡性PEComa罕見。惡性PEComa診斷標準[1]:(1)非典型上皮樣腫瘤細胞占70%以上;(2)核分裂象>1個/50 HPF;(3)可見凝固性壞死;(4)腫瘤呈浸潤性生長。縱隔發(fā)生的惡性PEComa屬于罕見病例,本例為中縱隔發(fā)生的惡性PEComa,并伴淋巴結轉移。

回顧國內外文獻,從20世紀90年代至今,縱隔發(fā)生的惡性PEComa不足30例,發(fā)病年齡2～69歲[2-4]。患者癥狀多不典型,主因胸痛、勞力后呼吸困難和間歇性咳嗽就診,部分患者有心悸、心律失常、房顫、發(fā)紺,甚至猝死[5-8]。本例患者體檢時發(fā)現(xiàn)縱隔腫物,但半年前已出現(xiàn)活動后氣短、間歇性咳嗽伴胸痛。

實驗室檢查無特異性指標,文獻中僅1例患者腫瘤標志物CA125升高[9],本例患者腫瘤標志物(CA125、CEA、CA199、NSE、CY211、ProGRP、SCC)均在正常范圍內。

目前影像學尚無統(tǒng)一診斷標準。胸部CT或MRI示縱隔混雜密度腫塊影,腫瘤最大徑多>5 cm。術前影像學檢查誤診率極高,常被誤診為脂肪肉瘤、淋巴瘤、胸腺瘤和畸胎瘤[2,4,10-11],本例CT誤診為縱隔惡性神經內分泌腫瘤,文獻中僅2例因有結節(jié)硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)相關腎PEComa病史,才考慮縱隔腫瘤為多發(fā)性的PEComa[12-13]。

縱隔PEComa的診斷依賴于組織病理學和免疫組化檢測,必要時加做分子檢測。鏡下良性PEComa多由脂肪、血管和平滑肌細胞構成,血管壁厚薄不一,平滑肌細胞形態(tài)多樣,大部分呈梭形,小部分胞質豐富,呈上皮樣,偶見異型細胞核,部分可見核仁。當出現(xiàn)惡性PEComa時,腫瘤內脂肪成分明顯減少,主要以胞質豐富的透明細胞、上皮樣細胞和(或)密集增生的梭形細胞構成,腫瘤內血管豐富,可圍血管生長;病理性核分裂象增多,常>1個/50 HPF,可見核仁;腫瘤細胞有色素和平滑肌雙向分化,鄰近血管的腫瘤細胞呈上皮樣或透明細胞樣,表達色素源性標志物HMB-45和Mealn-A;而遠離血管的腫瘤細胞呈梭形,表達平滑肌源性標志物SMA和desmin;腫瘤呈侵襲性生長伴壞死。另外,上皮樣細胞/透明細胞和梭形細胞在腫瘤中的比例存在較大差異,腫瘤異型性越大、生物學行為越差,上皮樣細胞越多。本例患者腫瘤細胞胞質豐富,呈嗜酸性或透明樣,部分圍繞在血管周圍的腫瘤細胞呈上皮樣,核異型,可見核仁,核分裂象為2個/50 HPF,表達HMB-45、Mealn-A,腫瘤內未見梭形細胞,因此不表達SMA和desmin,腫瘤呈浸潤性生長,伴壞死和淋巴結轉移,支持縱隔惡性PEComa的診斷。

在分子遺傳學上,文獻報道4例伴TSC或合并肺淋巴管肌瘤病,其中2例有腎PEComa病史[6,12-14],提示PEComa可能與TSC有關。TSC是一種常染色體顯性遺傳病,由編碼hamartin蛋白的染色體9q34上的TSC1或染色體16p13.3上的TSC2突變引起[15]。TSC基因調節(jié)Rheb/mTOR/P70S6K通路,TSC1或TSC2基因變異會影響蛋白復合物功能,從而失去對mTOR信號通路的抑制作用,細胞增殖和代謝抑制作用減弱,引起多器官功能損害[16]。因此,mTOR通路活性增高在惡性PEComa的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。另有小部分PEComa病例存在TFE-3基因重排,包括DVL2-TFE-3和SFPQ/PSF-TFE3等融合基因,或有TFE-3基因重排而無相適應融合基因,其發(fā)病機制與經典型PEComa不同,攜帶TFE-3基因重排的PEComa患者由于缺乏傳統(tǒng)PEComas TSC2改變特征,采用mTOR抑制劑西羅莫司無效[17]。本例患者縱隔腫瘤表達TFE-3,且存在TFE-3基因融合斷裂,因此不宜采用西羅莫司新輔助治療。

縱隔惡性PEComa的鑒別診斷:(1)惡性PEComa組織學以上皮樣成分為主時,首先需要鑒別的是胸腺瘤,其次是神經內分泌癌和異位甲狀腺濾泡癌;另外由于部分腫瘤含有透明細胞,且有時非特異性表達CKpan,易被誤診為轉移性透明細胞癌。(2)惡性PEComa除需與癌進行鑒別外,還需與其它伴上皮樣分化的肉瘤進行鑒別,如上皮樣血管內皮細胞瘤、上皮樣血管肉瘤和多形性橫紋肌肉瘤等,免疫組化染色上皮樣血管內皮細胞瘤、上皮樣血管肉瘤表達血管源性標志物CD31、CD34、ERG和Fli-1,多形性橫紋肌肉瘤表達橫紋肌源性標志物MyoD1、Myogenin和Myoglobin。(3)縱隔淋巴造血惡性腫瘤以原發(fā)性縱隔彌漫大B細胞淋巴瘤多見,CT顯示前縱隔(胸腺)巨大腫塊(腫瘤最大徑常>10 cm),可引起上腔靜脈阻塞、呼吸困難和胸部不適,腫瘤細胞為中心母細胞和免疫母細胞,表達B細胞標志物CD19、CD20、CD79和PAX5。(4)黑色素瘤:形態(tài)多樣,組織學可呈上皮樣、透明細胞樣或梭形細胞樣,凝固性壞死常見,細胞異型性較大,可見大的嗜酸性核仁,黑色素瘤除表達HMB-45和Melan-A外,還表達S-100和SOX10,但不表達SMA和desmin等肌源性標志物。(5)縱隔惡性PEComa極易被誤診為經典的血管平滑肌脂肪瘤/良性PEComa,對病理醫(yī)師的診斷具有挑戰(zhàn)性。

目前針對縱隔PEComa的治療仍以手術切除為主。此外,由于少部分患者存在TFE-3基因斷裂重組,因此建議在確診惡性PEComa后,加做TFE-3免疫組化和分子檢測,選擇有效靶向治療。

綜上,縱隔惡性PEComa預后差。腫瘤最大徑多超過5 cm,常壓迫肺組織,引起胸痛、呼吸困難等癥狀,位于心臟或心包的PEComa往往引起發(fā)紺、心律失常、房顫、房撲,甚至猝死[5-8]。本例伴淋巴結轉移,文獻報道1例患者在術后9天死亡[2],1例術后死于心力衰竭[5],1例術后5年復發(fā)[12],1例術后8個月復發(fā),2年后出現(xiàn)腹膜轉移并累及肝臟[3],1例在復發(fā)和胸腔廣泛轉移后死亡[9],1例因腫瘤破裂引起心臟壓塞猝死[7]。因此降低縱隔惡性PEComa誤診率,盡早實施腫瘤切除是提高患者生存率和生活質量的前提。