泌尿系感染布魯氏菌并發血流感染1 例藥學監護

雷婷婷 霍旺盛 吳翠芳

布魯氏菌屬于需氧革蘭陰性球桿菌。傳染源為患有布魯氏菌病的牛、羊等家畜，人和人不傳染。由于普通常規細菌培養不易檢出，導致布魯氏菌的培養、鑒定對臨床有重要意義。布魯氏菌病患者常出現全身癥狀，難以控制，加之治療過程較長，且療效相對較差。現分析我院泌尿外科患者感染布魯氏菌的資料，臨床藥師參與會診幫助制定個體化給藥方案，監護用藥安全，為治療疾病提供更多依據。

1 病歷摘要

患者，男，62 歲，務農。入院診斷：發熱查因泌尿系感染？2020 年4 月21 日患者以“尿頻、尿急兩月余”為主訴入院，6 月1 日出院。既往史：患者2 月中旬，無明顯誘因出現尿失禁，伴尿頻、尿急，無尿痛、肉眼血尿，于某市中心醫院就診，化驗尿常規提示：鏡下血尿，總前列腺特異性抗原為14.6，入院后給予對癥治療，考慮前列腺炎，出院后給予“非那雄胺+坦索羅新”口服規律治療。3 月12 日患者在當地縣人民醫院復查：總前列腺特異性抗原6.10 ng/mL，MRI 提示前列腺癌可能，4 月21 日為求進一步治療入住中南大學湘雅三醫院泌尿外科。入院診斷：前列腺癌？入院后完善各項檢查。血常規：白細胞計數3.16×109/L，中性粒細胞百分比58.6%，C 反應蛋白23.7 mg/L；肝腎功能：谷丙轉氨酶54 U/L，谷草轉氨酶53 U/L；尿酸262 μmol/L，尿素氮4.05 mmol/L；肌酐62 μmol/L。腹部B 超未見明顯異常。前列腺B 超提示：前列腺增生，前列腺炎，前列腺囊腫，前列腺移行區多發回聲結節。尿常規：紅細胞34 個/ μL，余正常。紅細胞沉降率120 mm/h；凝血常規：D-二聚體1.0 mg/L；睪酮352.4 ng/dL，總前列腺特異性抗原3.08 ng/mL。入院后先后給予頭孢西丁、萬古霉素、美羅培南、替考拉寧、利奈唑胺、阿米卡星、多西環素膠囊、利福平膠囊抗感染治療，異甘草酸鎂注射液護肝、氯化鉀補鉀治療。具體抗菌藥物治療詳見表1。

表1 患者抗菌藥物治療過程

2 討論

2.1 患者抗感染治療方案

患者尿頻、尿急兩月余入院，根據檢查指標考慮可能是泌尿系感染，根據指南推薦初始抗感染治療方案先后給予頭孢西丁。治療第一階段：4 月26 日尿培養出耐藥溶血性葡萄球菌，臨床藥師建議停用頭孢西丁，予以萬古霉素，醫生采納。當日用藥后患者體溫高熱至40.0 ℃，考慮尿路感染的病原菌以革蘭陰性菌為主，不排除非典型病原菌。4 月28 日，臨床藥師建議治療方案改成萬古霉素+左氧氟沙星，醫生采納。當日用藥后患者體溫沒有好轉，尿頻、尿急癥狀未改善，且血常規示：白細胞計數、中性粒細胞百分比不高。由于患者病程長，應用多種抗菌藥物效果都不佳，可能存在產超廣譜β-內酰胺酶的耐藥菌。4 月29 日，臨床藥師建議給予萬古霉素+美羅培南，醫生采納。4 月30 日，患者體溫高熱至40 ℃，由于兩次給予萬古霉素都引起高熱，為排除藥物熱，臨床藥師建議停用萬古霉素，醫生采納，抗感染方案改成單用美羅培南，用藥后高熱、尿頻和尿急癥狀未緩解。患者入院期間分別給予頭孢西丁、萬古霉素、美羅培南、左氧氟沙星等抗感染治療，治療總療程10 d，目前C 反應蛋白等炎性指標有上升，體溫主要是夜間高熱，無手術指征，請全院大會診專家組會診考慮感染引起發熱的可能性大，建議轉感染科治療。5 月8 日，患者轉入感染科，繼續原治療方案。5 月11日，體溫沒有好轉，為覆蓋革蘭陽性菌，抗感染方案加用替考拉寧。5 月13 日，患者出現手脫皮，推斷可能是替考拉寧引起的皮疹，更換為利奈唑胺，用藥期間仍夜間高熱，臨床藥師和醫生考慮患者可能是高敏體質，為排除藥物熱，停用所有藥物。再次完善血培養（同時送疾控中心）、尿培養，詳細詢問病史：患者在家種田，最近半年未出過縣。患者停藥3 d（5 月16—18 日），前兩天患者體溫正常，第3 天夜間再次高熱至40.0 ℃，排除藥物熱可能，推斷還是疾病因素。5 月19 日，疾控中心回報：布魯氏菌可疑。5 月20 日，我院血培養回報：馬耳他布魯氏菌。再次詢問得知患者家里放養了兩只羊。根據流行病學史及培養結果，患者布魯氏菌感染診斷明確，根據熱病推薦方案，一線：多西環素100 mg口服或靜脈推注，每天兩次，45 d；起始階段聯合鏈霉素1 g 肌內注射，每天1 次，14 d，或慶大霉素，7 d，總療程6 周以上。二線：① 多西環素100 mg 口服或靜脈推注，每天兩次，45 d；利福平600 ～900 mg/d，6周。② 環丙沙星500 mg，每天兩次，利福平600 mg/d，30 d。三線：甲氧芐啶（160 mg）/磺胺甲噁唑（800 mg），每天3 次；起始階段聯合慶大霉素（240 mg/d 肌內注射，或體重＜50 kg 時，5 mg/kg 肌內注射每天1 次），5 d。考慮患者病情重、病程長，臨床藥師建議給予靜脈滴注阿米卡星0.6 g（每天1 次）+多西環素膠囊0.1 g（每12 h 口服1 次）+利福平膠囊0.6 g（口服）。患者用藥后1 周體溫恢復正常，尿路癥狀也緩解，好轉準備出院。5 月28 日，患者再次出現發熱，查閱相關文獻。關于難治性的布魯氏菌病選用的治療方案以多西環素+利福平為基礎，聯合頭孢曲松或復方新諾明[1]。加用頭孢曲松治療方案比口服更成功，治療時間更短[2]。頭孢曲松有良好的體外抗布魯氏菌活性，聯合頭孢曲松治療1個月，可提高療效，縮短治療周期，可能的解釋是頭孢曲松擴散進入但未在吞噬細胞中積聚[3]。本例患者加用頭孢曲松3 d 后，體溫正常出院，為鞏固治療，回家繼續口服利福平和多西環素兩周，隨訪恢復良好。

2.2 溶血性葡萄球菌不是致病菌

尿路感染常見的致病菌大多數來自腸道的兼性厭氧菌，最常見的為大腸埃希菌，占社區獲得性感染的85.0%和院內獲得性感染的50.0%[4]。患者在尿培養中檢查出溶血性葡萄球菌，先后給予頭孢西丁、萬古霉素、美羅培南、左氧氟沙星治療效果甚微，還是間斷出現高熱。布魯氏菌感染一般有兩周潛伏期，試推斷布魯氏菌已在患者泌尿系形成病灶有一段時間，所以患者有尿頻、尿急癥狀，入院后醫生做了肛門指診（為了摸患者前列腺包塊的性質和大小），在診療過程中擠壓了包塊，細菌擠壓入血形成菌血癥。入院第2 天毒素致熱原引起高熱，故考慮尿培養標本可能被污染了，最終提示溶血性葡萄球菌不是致病菌。

2.3 排除藥物熱可能

藥物熱一般在用藥后體溫升高，伴或不伴可逆性的中性粒細胞減少[5]。本例患者尿培養出溶血性葡萄球菌，醫生目標性給予萬古霉素抗感染治療后出現高熱、寒戰并伴有指標的變化，臨床藥師推斷可能是萬古霉素引起的藥物熱，建議停用萬古霉素，醫生采納。患者停用萬古霉素后夜間又出現高熱，因此排除了萬古霉素藥物熱可能。文獻報道，大多數患者停用致發熱藥物后72 ～96 h 會有退熱補充[6]。患者停用萬古霉素給予美羅培南后也出現高熱，醫生為徹底排除藥物熱，在患者病情相對穩定情況下停用所有抗菌藥物，停藥第3 天夜間高熱1 次，由此推斷患者發熱不是藥物熱引起。

2.4 患者出院后用藥教育

指南中推薦馬耳他布魯氏菌治療療程至少6 周，患者出院序貫治療藥物利福平和多西環素，由于疾病原因導致肝酶升高，疾病本身和服用藥物均可影響肝功能，故用藥期間臨床藥師囑定期復查肝功能和血常規。進食會影響利福平吸收，應于餐前1 h 或餐后2 h 服用，清晨空腹1 次服用吸收最好；飲酒可致利福平性肝毒性增加，服藥期間應禁酒。服用利福平后，尿液、唾液、汗液等排泄物輕微呈現橘紅色；多西環素可引起光敏性皮膚反應，服藥期間應注意防曬。服藥1 個月后電話隨訪患者未出現不適和發熱，療效佳。

2.5 拓展布魯氏菌病特殊人群的治療方案

一線治療方案：利福平+多西環素+氨基糖苷類；二線治療方案：頭孢曲松+復方新諾明+喹諾酮類[7]。妊娠：禁用多西環素、喹諾酮類，復方新諾明有致畸或核黃疸的危險，妊娠12 周內不能使用，12 周以上可選用；早期加或不加1 周的氨基糖苷類，可增加療效，且未發現新生兒聽力障礙。8 歲以下兒童：禁用多西環素、喹諾酮類。腎功能不全：調整氨基糖苷類、喹諾酮類劑量[8]。

綜上，本例患者養羊期間有皮膚破損史，感染過程推斷可能是布魯氏菌通過皮膚黏膜接觸在前列腺淋巴結里形成一個局部淋巴結病灶，出現尿頻、尿急癥狀。入院前患者并不發熱，在醫生做肛門指診過程中可能對病灶部位擠壓，使毒素入血，隨后產生菌血癥、毒血癥表現，經血流播散到達全身實質臟器，細菌大量繁殖后毒血癥發作釋放代謝產物、內毒素等物質，使機體發生過敏反應（高熱、寒戰等）。臨床藥師發揮專業特長參與臨床實踐，可規范抗菌藥物治療。