基于骨內壓升高學說探討激素性股骨頭壞死發病機制的研究進展

張勇杰　曹林忠　王多賢　楊博　萬超超　馬成祥　胡康一　尚征亞　楊小瑞

【摘 要】 激素性股骨頭壞死是骨科臨床常見病、難治性疾病，且發病率逐年升高，但其發生、發展機制尚未明確。目前研究發現，激素性股骨頭壞死與骨內壓升高密切相關。通過分析骨內靜脈淤滯、血管損傷與交感神經功能異常對骨內壓的影響，結合中醫學腎虛、血瘀和痰濕理論，對骨內壓升高機制與激素性股骨頭壞死的相關研究進行綜述，旨在為激素性股骨頭壞死的早期預防和治療提供思路。

【關鍵詞】 激素性股骨頭壞死；骨內壓；糖皮質激素；發病機制；研究進展；綜述

骨內壓（intraosseous pressure，IOP）是血流動力在骨質間隙內形成的混合壓力。LARSEN［1］于1938年首次提出IOP概念，認為IOP與骨壞死有密切聯系。近年來，IOP測量及其升高機制的相關研究引起了學者廣泛關注。BEVERLY等［2］發現，IOP波動與動脈壓相似，靜脈阻塞、負重及活動時，IOP明顯升高。隨著IOP相關研究的不斷深入，國內外學者對IOP升高及其導致激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head，SANFH）的機制研究有了更多的認識。不規范使用糖皮質激素（GC）導致的骨內外組織血液循環障礙和骨細胞代謝失衡，是IOP升高的主要病理機制，也是推動股骨頭壞死、塌陷進程的主要因素［3］。因此，深入研究IOP升高的機制對防治SANFH具有重要價值。

1 IOP升高機制

IOP升高機制較為復雜，大量動物實驗及臨床試驗表明，GC誘導IOP升高的機制主要有骨內靜脈淤滯學說、血管損傷學說與交感神經功能異常［4］。

1.1 骨內靜脈淤滯對IOP的影響 骨內靜脈淤滯是IOP升高的重要因素［5］。過度使用GC一方面會增加血小板數量和纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間，形成血栓［6］；另一方面影響骨髓間充質干細胞（BMSCs）分化能力［7-8］，使其成脂分化增強，形成脂肪滴，壓迫骨內微血管，同時引起血管內脂質代謝紊亂，升高血脂及血液黏度，導致骨內靜脈淤滯，進而升高IOP［9］。曾文容［10］研究發現，家兔注射醋酸潑尼松龍4周后，鏡下股骨頭病理切片顯示骨內血管中有血栓形成，且小血管周圍存在肥大的脂肪空泡，IOP較前明顯升高。BECKMANN等［11］與其觀點相同，認為不規范使用GC會引起脂質代謝紊亂，升高IOP；進一步實驗發現，依諾肝素鈉可以降低新西蘭大白兔骨組織內空骨陷窩及脂肪細胞數目，防治骨壞死。WANG等［12-13］認為，GC通過抑制β-連環蛋白的活化進而激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）調節體內脂質代謝。PPARγ激活后使BMSCs成脂分化增多、髓內脂肪細胞肥大，黏附于血管內壁上的脂肪團塊形成脂肪栓塞，阻塞微循環，壓迫骨內毛細血管，引起血管內脂質代謝紊亂，升高IOP。YUAN等［14］通過對比PPARγ抑制劑組家兔與SANFH模型組家兔骨組織及IOP，進一步證實抑制PPARγ表達，可以減少骨髓脂肪浸潤，降低IOP的同時可增加骨組織血液灌注，從而達到延緩股骨頭壞死的目的。ZHENG等［15］發現，人體血清中Mg2+水平與脂質代謝關系密切，并證實GC誘導后大鼠的血清Mg2+水平明顯降低，骨髓脂肪分數顯著升高；補充Mg2+可有效降低骨髓脂肪分數，糾正脂質代謝紊亂，改善血液灌注。綜上所述，骨內靜脈淤滯導致IOP升高是SANFH發生、發展的重要因素；減輕骨內靜脈淤滯可以降低IOP，進而延緩SANFH的發展，有效促進壞死股骨頭的修復。

1.2 骨內血管內皮損傷對IOP的影響 骨內血管內皮損傷也是股骨頭IOP升高的主要機制之一。血管內皮細胞可分泌調節血管舒縮功能的活性物質，過量使用GC導致血管內皮細胞損傷、血管通透性增加，進而形成血栓［16-17］，導致IOP升高。YUE等［18］發現，SANFH大鼠體內miR-335上調，抑制內皮型一氧化氮合酶修復血管內皮及抗血小板聚集的能力，血管收縮增強的同時血栓形成增多，直接導致IOP升高。ZHANG等［19］通過體外測定血管內皮細胞活力，對比注射潑尼松龍前后大鼠血管造影與CT結果變化，證實大量潑尼松龍可以損傷血管內皮細胞，導致凝血-纖維蛋白溶解系統紊亂，促使血栓形成。CHEN等［20］通過活性氧（ROS）熒光檢測發現，類固醇給藥后大鼠體內ROS含量明顯升高，進一步證實大量GC能夠誘導ROS產生，損傷血管內皮細胞，增加血管通透性。趙家勝等［21］發現，ROS通過脂質過氧化反應產生丙二醛，損傷骨內血管內皮細胞，引起滲出、水腫，與IOP升高密切相關。同時，IOP升高會造成骨組織壞死并刺激吞噬細胞釋放超氧陰離子，損傷毛細血管內膜及細胞膜，導致滲出增多，進一步升高IOP。此外，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）與血管內皮的修復密切相關，該通路激活后可促進股骨頭內血管內皮細胞的增殖和遷移，修復受損血管，減少骨髓脂肪浸潤，從而降低IOP，增加骨組織血液灌注，達到修復股骨頭壞死的目的；而GC受體活化后可以通過增加P85表達，抑制PI3K/AKT信號通路，導致SANFH的發生［22］。總之，血管內皮細胞損傷會引起血栓形成及血漿滲出，增大血液回流阻力，升高IOP，加速SANFH的進程［23-24］。

1.3 交感神經對IOP的影響 在IOP升高的過程中，神經調節發揮重要作用。交感神經過度興奮會分泌大量神經肽Y（NPY），進而增強平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，引起血管收縮，血流阻力增大，骨髓腔內血液淤滯，IOP升高。此外，NPY能夠增強骨BMSCs成脂分化能力，并與脂肪細胞上NPY受體結合，導致脂肪細胞體積增大，升高IOP［25］。吳珊鵬等［26］發現，股動脈外膜交感神經切斷后，骨髓血內NPY含量減少，血管擴張，血液黏度下降，血液淤滯狀態改善，血流量增加，IOP降低。瞿群威等［27］發現，腰交感神經損毀術聯合針刀整體松解及中藥治療后，SANFH患者骨內壓顯著降低，髖關節活動度及X線評分明顯升高，且效果優于針刀組及中藥組。目前，現有文獻已證實交感神經系統異常會升高IOP；但相關研究較少，具體機制尚不明確，有待進一步深入研究。

2 從中醫學探析IOP升高與SANFH的發病機制

SANFH屬中醫學“骨痹”“骨蝕”和“骨萎”范疇［28］，腎虛是SNAFH發病的病理基礎，痰濁阻滯及瘀血內阻是SANFH發病的重要因素［29］。腎為先天之本，主骨生髓，髓充則骨實；肝主筋，與腎同源；脾為后天之本，主運化，與腎榮辱與共，相互資生。若腎臟病久，累及肝脾，肝失疏泄，脾失健運，化生痰濁瘀血，阻于脈絡，升高IOP，筋骨失養，髓死骨枯，進而發生SANFH。

2.1 腎虛理論 腎虛是IOP升高，SANFH發生、發展的病理基礎。GC為大熱之品，易耗氣傷陰，長期使用導致腎陰虧虛。此外，GC的不規范使用會導致腎陽虛，部分患者出現倦怠乏力、懶言、畏寒肢冷、舌淡、苔白、脈沉細等癥狀，屬腎陽虛證。《靈樞·經脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯。”指出腎虛是骨壞死發生的基礎。通過補腎活血可以降低骨組織內空骨陷窩及脂肪空泡，增加骨小梁面積占比，改善SANFH的病理損傷［30］。黃世均等［31］采用益腎補骨湯聯合常規方法治療SANFH患者4周后，患者髖關節評分、疼痛程度明顯改善，全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度明顯減低，證明通過益腎填精可以促進血液流通與關節功能恢復。劉鋅等［32］發現，右歸飲可以上調自噬蛋白LC3Ⅱ、P53及Beclin1的表達，促進BMSCs增殖及成骨分化，升高骨堿性磷酸酶水平，表明通過溫補腎陽可以促進壞死股骨頭的修復。曹林忠等［33-34］研究發現，生骨再造丸可以上調血管內皮生長因子及受體人絡氨酸激酶受體-1蛋白的表達，促進血管再生，改善骨內微循環，并通過qRT-PCR檢測生骨再造丸灌胃后miRNA-708在白兔BMSCs、成骨細胞、脂肪細胞中的表達情況，進一步證實通過補腎、通陽、活血可以改善骨內血供，修復壞死骨組織，延緩SANFH的進展。

2.2 血瘀理論 骨內靜脈淤滯是IOP升高的重要因素，符合中醫學血瘀之說。血瘀是SANFH發生、發展的病理因素，活血化瘀是SANFH主要治則治法［35］。GC為陽邪，長期使用則出現“壯火食氣”，正氣為邪所耗傷，正氣虧虛，運行無力，氣血瘀滯，股骨頭失于濡養，日久則見股骨頭缺血性壞死、塌陷［36］。《類證治裁》指出：“血脈瘀滯不通是骨骼疼痛的重要因素。”《醫學真傳·氣血》提出：“氣機停滯，血液瘀滯不通，氣血瘀滯在骨，則見髖部疼痛，活動不利。”瘀血內阻理論是現代醫家指導SANFH辨證論治的重要理論，臨床運用活血化瘀法治療SANFH療效顯著。林智軍等［37］發現，桃紅四物湯聯合常規治療后，患者髖關節評分、骨密度及血清骨鈣素水平較治療前明顯改善，血漿黏度和纖維蛋白原等血液流變學指標明顯降低，治療效果優于常規治療組，表明活血化瘀法可以減輕股骨頭壞死患者的臨床癥狀，改善血液瘀滯狀態，促進壞死骨組織修復。李旭［38］通過對比活血生骨湯與常規方法的治療效果，發現活血生骨湯組SANFH患者髖關節評分優于常規組，進一步證明活血化瘀法治療SANFH有著獨特的優勢。烏日莎娜等［39］發現，給予活血通絡膠囊大鼠的骨體積分數、骨小梁數目及厚度均優于給予生理鹽水的大鼠，證實活血化瘀法可以有效改善微循環，延緩SANFH的發生、發展。由以上研究可知，瘀血阻滯是IOP升高及SANFH發生、發展的重要病理因素，運用活血化瘀法防治SANFH效果顯著。

2.3 痰濕理論 脂質代謝紊亂是IOP升高的另一因素。中醫學認為，脂質堆積屬“無形之痰”［40］。痰濁為陰邪，其性黏滯纏綿，易阻遏氣機，若留于體內阻滯脈絡，灌注于骨髓腔隙，則會升高IOP，阻礙血液運行，骨骼失于濡養，導致骨壞死。《類證治裁》提出：“痰在經絡則腫，在四肢則痹，變化百端。”《三因極·敘痹論》提出：“因痰致痹。”認為痰邪是痹證發病的重要因素，運用化痰祛濕法防治SANFH取得顯著成效。楊春梅［41］研究發現，SANFH患者經化痰祛瘀補腎方聯合仙靈骨葆、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊等常規治療4個療程后，總有效率及Harris評分明顯優于常規組。表明痰瘀阻滯是IOP升高、SANFH發展的重要原因，祛痰兼以化瘀、補腎是防治SANFH的有效方法。洪郭駒等［42］認為，脂質進入骨髓內部，導致血竇、靜脈受壓，IOP增高，發生骨壞死；表明通過祛痰可以有效降低大鼠體內脂質含量，促進骨形成。由上述可見，痰濁是IOP升高、SANFH發病的原因之一，“藥邪”生痰，因痰致瘀，痰瘀互結，以致氣血運行不暢，骨骸失于濡養，發為SANFH。治療SANFH時，從痰論治行之有效［43］。

3 小 結

SANFH在非創傷性股骨頭壞死中占比高達51%，但其發病機制仍未闡明，股骨頭IOP升高與SANFH關系密切［44-45］。IOP升高是一個多機制、多信號通路共同參與的過程。不規范使用GC可引起脂質代謝紊亂、BMSCs的成骨-成脂分化異常，導致骨內靜脈淤滯，骨內血管內皮損傷，并影響交感神經的功能，從而升高IOP。中醫學認為，SANFH的病理基礎為腎虛，主要病機為痰濁、瘀血阻滯，與IOP升高的病理演變過程相符。因此，深入探討IOP升高的機制，并從其機制入手，調節體內脂質代謝紊亂及BMSCs成骨-成脂分化異常，改善骨內微循環，對延緩股骨頭發生缺血性壞死、塌陷的進程尤為必要。

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收稿日期：2023-03-15；修回日期：2023-05-02