中藥經皮給藥制劑的研究與應用探討

宋 怡,周 州,羅 舒,許曉燕,李 芳,賀黎銘,羅 霞

(1.四川省中醫藥科學院菌類藥材研究所/菌類藥材系統研究與開發實驗室/中藥材品質及創新中藥研究四川省重點實驗室,成都 610041)

皮膚是人體對外源物質的第一道屏障,通過活躍的代謝途徑在內部傳遞局部信號,以影響生理活動并調節體內穩態,從而允許適應各種外部環境。經皮給藥是指將藥物通過載體融合后涂抹于皮膚對應位置,經皮膚吸收后產生對應的功效作用。皮膚對藥物的首過效應比肝臟弱,受到臨床廣泛關注。在相關疾病的發病率中,經皮給藥通常被認為是臨床上增強患者依從性的首位治療路線[1]。

中藥經皮給藥制劑,是指以中醫基礎理論為指導,以中藥材為主要原料,組方配伍后,采用適當的工藝方法和穩定可靠的底物作基質,經調配優化而制成具有某種功效的中藥經皮給藥制劑[2-3]。將中藥經皮給藥制劑敷于皮膚(受感染部位或相應經絡穴位),經皮膚吸收進入體循環或局部作用于皮膚而產生療效即為人們所熟知的中藥經皮給藥方式。中藥經皮給藥因避免肝、胃腸損傷的“首過效應”、患者用藥方便、維持穩定持久的血藥濃度、減少給藥次數、患者易于接受等優點,受到市場青睞,因而中藥經皮給藥的制劑尤為重要。

1 傳統中藥經皮給藥制劑

藥物穿過不可滲透的皮膚屏障角質層是經皮途徑成功遞送藥物的難點[4]。經皮給藥制劑成為攻克皮膚角質層的關鍵。傳統中藥經皮給藥制劑一般采用加入化學滲透促進劑,通過改變角質層結構或稠度,從而允許藥物分子穿過皮膚;或者,調節藥物的溶解度和熱力學活性,從而促進藥物在皮膚上的擴散[5]。通過總結不同滲透促進劑情況,可反映傳統中藥經皮給藥制劑研究進展。

1.1 化學合成促透劑

1.1.1 乙醇 乙醇存在于許多經皮制劑研發和生產中,包括中藥經皮給藥制劑,例如乙醇作為貼劑類常用溶劑。由于乙醇分子獨特結構,其能夠通過各種機制發揮其滲透增強活性：一是作為溶劑,它可以增加藥物在載體中的溶解度。二是乙醇滲透改變角質層組織的溶解度特性,從而改善藥物在膜中的分配[6]。隨著乙醇的損失,藥物濃度可以增加到超過飽和溶解度,從而提供具有更大滲透驅動力。這一機制改變了傳統的脂質體藥物向醇質體結構轉變從而實現提高經皮給藥效率,研究表明,含有20%～45%乙醇的醇質體與脂質體制劑相比,其經皮滲透性優于經典脂質體,可以使治療劑更容易、更有效地進入更深的皮膚層和全身循環[7]。此外,這種醇質體還顯示出更有效的治療關節炎的功效[8]。

在中藥經皮給藥制劑研究方面,由于醇質體是由具有高濃度乙醇的軟磷脂囊泡組成,可促進中藥生物堿類功效物質進入皮膚深層,因而被廣泛用于中藥提取物中確切分子的經皮給藥制劑的研究。Liu等[9]研究發現,醇質體可以遞送川芎嗪,以實現長效行為,并提高其治療阿爾茨海默病和心肌缺血的療效。由于這種醇質體的乙醇和角質層的脂質之間的相互作用,實現了良好的滲透和藥物沉積到皮膚的能力。

1.1.2 吡咯烷酮 目前的研究,報道了系列吡咯烷酮及其結構相關化合物作為人體皮膚中的潛在滲透促進劑。與氮酮和許多其他滲透促進劑一樣,它們對親水滲透性的影響明顯大于親脂性材料。 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡羅烷酮(2P)是研究最廣泛的增強促滲透劑。NMP是一種極性非質子溶劑,用于從油、烯烴和動物飼料中提取芳香族部分。它在室溫下為透明液體,可與大多數常見溶劑(包括水和醇)混溶。就作用機制而言,吡咯烷酮很好地分配到角質層。在組織內,它們可能通過改變膜的溶劑性質而起作用,吡咯烷酮已被用于在皮膚膜內生成“儲存器”。 在中藥經皮給藥制劑研究方面,張定等[10]研究表明 1%NMP 可作為人參皂苷 Rh經皮吸收的促透劑。李琳等[30]通過實驗發現 5%的NMP對三七素體外經皮滲透效果較好。這些研究結果表明,相比于獨立的中藥有效成分(人參皂苷Rh等)在皮膚中的滲透效果,添加NMP等極性非質子溶劑能夠極大提高中藥藥物的滲透效率,同時,針對不同的中藥有效成分其所需的NMP的濃度也是制劑研究所需探索的關鍵參數[11]。

1.1.3 脂肪酸 脂肪酸是脂質的重要組成部分。脂肪酸的長鏈結構能夠增加藥物經皮吸收能力,其中油酸最常見。脂肪酸已用于改善經皮給藥,例如,Santoyo和Ygartua[12]使用單不飽和油酸、多不飽和、亞油酸和亞麻酸以及飽和月桂酸增強劑來促進吡羅昔康的通量。脂肪酸在中藥經皮給藥制劑方面鮮見報道,這可能是由于中藥本身具有的揮發油類物質與脂肪酸存在相同的經皮吸收能力所導致的。

1.2 天然經皮吸收促透劑

1.2.1 冰片 冰片是一種高度親脂性、低分子量、易揮發的單萜烯,能夠結合角質層脂質烴尾結構,從而改變其原有構成并破壞有序排列。冰片使得膜的雙層間發生流化,在冰片濃度較低時,由于橫向膨脹,雙層厚度近乎減小。研究表明,在合成冰片存在下,中藥復方濕疹靈(CHCCE)的苦參堿(CHCCE的活性成分)在小鼠皮膚上的累積滲透明顯高于對照組(無冰片組)[13]。

1.2.2 中藥揮發油類 中藥揮發油類作為天然促透劑是近年來研究的一個熱點。中藥揮發油類促透劑的發展為經皮給藥制劑的有效發揮提供了一種簡便、高效、安全的方法[14]。有研究認為,中藥揮發油均為含有萜烯類物質,主要有理氣、鎮痛、驅風和開竅功能,且有一定的促透作用[15],中藥揮發油類經皮吸收促進劑主要來源于解表藥、理氣藥和開竅藥。揮發油類促滲透作用與中藥藥性間具有關聯性,由一般制劑經驗可知,具有經皮促滲效果的揮發油均來自辛味藥材,具有辛味的中醫“陽”屬性的藥性有利于中藥揮發油經皮促滲,五味對于滲透效果影響不大,而四氣和歸經對于滲透效果影響很顯著,四氣的影響尤其大。

2 現代中藥經皮給藥制劑研究

2.1 納米粒

納米粒是指粒度在納米數量級(0.1～100nm)的固態膠體微粒。納米顆粒歷史悠久,但在中藥經皮給藥制劑研究方面是在近年興起的,包括納米脂質載體、金屬納米粒、聚合物納米粒,以及蛋白納米粒。脂質載體的納米粒在現代中藥經皮給藥制劑研究中主要集中在藥物經脂質納米化后的滲透性、工藝適用性、藥物緩釋性、以及皮膚刺激性等方面,中藥辣椒[16]、姜黃[17]、苦參[18]等的納米脂質研究開展較為深入,其研究結果發現中藥納米脂質載體較游離中藥成分的透皮率高。同時,針對不同的中藥功效物質,其脂質載體納米化的方式創新方法具有潛在的研究性。

以金和銀等為主體材料的金屬納米顆粒在皮膚滲透方面,相比于羧甲基纖維素(CMC)等材料,顯示出較強的穿透皮膚能力。同時,因金納米顆粒的合成步驟更簡單,尺寸更小,生物相容性更好,在中藥經皮給藥制劑領域也受到研究者的青睞。金和銀納米顆粒已被多數研究證明是良好的中藥有效物質,經皮載體能發揮中藥經皮抑制炎癥的功效,如山茱萸的銀和金納米顆粒[19]、萱草提取物及其主要次級代謝產物(次氧甙)的金納米顆粒[20],接骨木銀納米顆粒[21]。但仍有必要進一步了解其潛在特性,特別是針對中藥材含有的復雜有效成分,須優化經皮給藥條件,并使其更好地用于中藥經皮給藥。

聚合物納米顆粒是靶向藥物遞送的特殊載體[22]。聚合物納米載體通常由尺寸范圍為10～1000nm的環境聚合物制成,其中治療成分可能被捕獲或結合到納米載體的基質。聚合物納米顆粒具有減少刺激、調節藥物殘留和防止光照和pH降解的優點[23]。聚合物納米顆粒可分為納米球或納米膠囊。聚合物納米球通常具有規則的球形結構和固體聚合物基質。聚合物納米膠囊由涂有聚合物殼的液體/固體芯組成,聚合物殼不存在于納米球中[24]。納米球是通過生物可降解、非細胞毒性ABA三嵌段共聚物的自組裝形成的。A-嵌段為聚乙二醇,疏水性B-嵌段是亞油酸和脫氨基酪氨酸烷基酯的低聚物[25]。由此可以預見,聚合物納米顆粒在針對中藥材中復雜且極易降解、破壞的成分如綠原酸等酚類物質,其所具有良好的分子親和性和保護分子不被光、pH等破壞的能力,將能夠極大提高相關中藥材有效成分經皮給藥的效率,值得進行更為深入的研究。

蛋白納米膠囊是一種藥物遞送載體,與脂蛋白具有相似性,并且能夠大大改善封裝的親脂藥物及其體內穩定性條件[26]。Kilfoylea等[27]制備了紫杉醇酪球。涂有酪蛋白球的紫杉醇在PBS中的溶解度幾乎是紫杉醇的4000倍,并且在模擬皮膚滲透的條件下能夠持續釋放。紫杉醇酪球將紫杉醇遞送至表皮,并增強人角質形成細胞的細胞毒性,從而為銀屑病治療提供了一條極好的途徑。酪蛋白球TM已證明能夠與親脂性藥物自組裝以保持包封藥物的活性,有效地將廣泛的疏水化合物提供到皮膚中。因此將中藥材有效成分經蛋白類材料組裝包封,以提高其透皮吸收的效率,是中藥經皮給藥制劑的一種發展方向。

2.2 微乳凝膠

微乳液(MEs)是油、水和表面活性劑的單一光學各向同性和熱力學穩定的分散體,其液滴尺寸在亞微米范圍內。作為制劑載體,具有高藥物溶解能力、長期穩定性、易于制備以及增強疏水性和親水性藥物的皮膚滲透能力[28]。凝膠劑也是我國藥物載體中的另一種主要的藥用生物載體技術,據報道,目前在中國已有苦參凝膠、復方土荊皮凝膠、腫痛凝膠制劑等21個含中藥凝膠制劑產品被國家食品藥品監督管理局批準上市。但目前的含中藥凝膠劑的藥物加載量還相對過小,且對中藥中的藥物分子的純度要求較高,難以起到更高質量的功效作用,存在一些局限性。因而誕生了結合微乳液和凝膠劑合并的新制劑——微乳液凝膠,它是指將微乳技術與凝膠劑配方研制相結合形成的新制備藥工藝方法[29]。借助微乳技術,可以改善提高凝膠劑中藥物組分間的分離物理性質,促進部分藥物成分可以經皮的直接消化吸收,這為今后建立中藥劑型新制劑提供了更多的制備方法。

2.3 微針

微針(Microneedles,MN)是一種新型的物理促透技術,由多個微米級的細小針尖以陣列的方式連接在基座上組成。微針的長度、大小和形狀可根據治療的需求進行個體化設計。研究表明,微針能夠穿透淺表皮膚屏障(SC),同時避免與表皮中的重要神經和毛細血管接觸,提供比現有經皮藥物遞送策略更有效和快速的藥物遞送方法[30]。微針這一新的方法結合了常規注射和貼片系統,使得藥物經皮給藥更為便捷,同時消除與傳統醫學方法相關的疼痛和侵襲性。在中藥經皮制劑方面,近年來興起了包合與微針連用的新微針技術,它能夠擴大對一些中藥材有效成分載藥量,提高釋放能力。如陳志偉等[31]經體外經皮釋放實驗評價,相比于虎杖苷可溶微針,虎杖苷/羥丙基-β-環糊精包合物可溶微針可通過提高載藥量從而使24h內虎杖苷的體外經皮釋放量提升約4倍。

3 中藥經皮給藥在疾病方面的應用研究

3.1 骨關節炎

經皮給藥已成為治療各種骨骼疾病的一個有前景的工具。經皮給藥改善了口服給藥時與不良事件相關的藥物的安全性和耐受性,特別是在患有心血管和胃腸道疾病的老年人群中。此外,化學滲透促進劑策略和物理滲透性增強加藥策略等則能進一步或有效的改善了藥物通過滲透通道進入系統通路中的能量的遞送[32]。例如,采用甘油醇膠質體作為直接經皮或直接皮下給藥載體,可起到顯著增強雷公藤甲素改善大鼠佐劑型關節炎癥狀效果的作用[33]。目前市售的外用型復方中成藥較少,網絡明確可查到的有16種,其中僅有消痛貼膏、麝香風濕跌打膏、云南白藥氣霧劑、代溫灸膏、傷濕止痛膏、麝香狗皮膏、麝香祛痛氣霧劑等7種中成藥對骨關節炎有治療的作用。由此可見,許多中藥在骨關節炎應用方面,經皮給藥制劑缺口極大,同時,經皮有效作用于骨關節炎的中藥尚未轉化應用到市場上,這或是研究者未來注重的方向之一。

3.2 小兒支氣管肺炎

小兒支氣管肺炎病的發病原理較為復雜。其發生主要原因多發出現于每年寒冬季節以及季節氣候突變等特定時期,發病出現后的大多數時候患兒臨床癥狀多表現出為反復劇烈咳嗽、惡心、發熱或腹瀉癥狀等,而所以對于治療目前治療小兒支氣管肺炎等疾病主要的藥物治療技術分析較少,首先需要考慮整個過程中的治療安全性,再結合好對各種治療技術方法的整體效果后進行分析[34]。研究表明,對嚴重支氣管肺炎患兒可采用中藥貼片及經內皮注射給肺藥物輔助呼吸治療,有利于進一步提高該患兒的臨床診斷治療診斷效果,改善哮喘患者臨床癥狀,保證了藥物治療臨床安全性,值得作為藥物臨床安全性首選呼吸治療研究方法來推廣[35]。目前可查到的市售用于小兒支氣管肺炎的外用型中成藥僅有紫金錠,且其主要針對的是小兒痰厥癥狀,在咳嗽、哮喘等方面尚缺乏外用的中藥經皮給藥制劑,因此需加強對現有研究的轉化力度,以滿足提高兒童用藥依從性的市場需求。

3.3 銀屑病

銀屑病是最常見的免疫介導疾病之一,也是一種影響全球個體的自身免疫性炎癥性皮膚病[36]。銀屑病的特征是出現在身體任何部位的紅色斑塊(特別是骶骨區、肘部、頭皮和膝蓋的伸肌表面),通常伴有銀色或白色多角鱗片。銀屑病病變的組織病理學觀察表明表皮增生和中性粒細胞募集、真皮中的免疫細胞浸潤和血管生成增加[37]。目前,用于銀屑病治療的傳統方法(以乳膏、軟膏和貼劑的形式)存在各種缺點,包括療效有限、免疫抑制等且其主要是西藥,未見外用中成藥的報道。由于天然藥物在各種疾病條件下的治療意義,其仍然是新藥發現的重要來源。然而,銀屑病局部治療的傳統配方在療效上有限,這限制了天然藥物的使用。基于上述限制,在制備這些局部草藥產品中使用納米載體可能對增強藥物的功效非常有益。此外,越來越多的證據表明,在經皮制劑中使用納米載體作為一種前瞻性技術,就更好的效力而言,可將藥物吸收導向作用部位,毒性效應最小或無[38]。天然藥物與脂質體的結合可以降低銀屑病的毒性和皮膚刺激性,并提高治療效果。

3.4 癌癥

面臨癌癥,目前可用的臨床治療包括化療、手術切除、放射治療、生物治療和免疫治療。與前述途徑給藥的藥物相比,使用經皮給藥可觀察到療效改善和副作用減少,經皮給藥制劑達到免疫治療作用正成為一種創新的治療途徑,受到廣泛關注。有研究表明,免疫療法與經皮給藥制劑一起對惡性腫瘤,主要是遠端器官癌、淋巴瘤和皮膚癌顯示出良好的抗癌效果[39]。目前中藥經皮給藥制劑研究注重單方藥材功效物質經皮制劑對腫瘤抑制效果且發現效果良好[40-41],但缺乏了中醫理論和系統診療方案,在臨床應用上還需進一步研究,這將是未來中藥經皮給藥制劑的應用研究的方向之一。

4 總結

目前,市場對于經皮給藥方式的藥物制劑需求十分旺盛,這是因為人們對新制劑多樣化需求的體現。經皮給藥系統正以其獨特有效的協同給藥優勢日漸成為目前的藥劑學技術研究開發的一個熱點技術之一,是滿足人們需求的重要法寶。中藥經皮給藥技術研究的進一步發展也無疑也給中藥傳統的經皮治療系統帶來一個了新的挑戰。中藥療法應能在當代中醫藥理論方法的科學指導條件下,結合現代經絡穴位理論給藥,采用結合現代的經皮點穴給藥療法的多種新技術和治療方法,發揮出藥物效應和經絡穴位療法的雙重效應,為我國眾多臨床疾病患者的打開一種新發展的診療思路。同時,由于大多數中藥劑型所包含有效成分比較復雜,有效作用成分均不明確,目前多直接以中草藥粗提物直接入成藥,經皮后的藥物滲透量又很難有效達到中醫藥治療的全部效果,制劑結構的成分穩定性、生物利用度高等技術指標往往難以全面滿足用藥要求[42]。因此,積極探索采用中草藥有效的中藥提取利用方法和經皮吸收新機制,研究合理的中藥經皮給藥改良新劑型,同時,加快已有中藥經皮給藥制劑研究的轉化與應用上市,使中藥經皮給藥制劑更有效符合現代治療用藥規律和市場發展趨勢的要求,朝著既能滿足針對骨關節炎等疾病的高效治療作用,又能滿足兒童用藥依從性提高,還能針對銀屑病、腫瘤等疾病開展全方面、多途徑的陣列式治療等方向發展,以更好的用于各種疾病治療中。