Lisa技術治療早產兒呼吸窘迫綜合征的療效*

羅紅梅, 袁曉慶, 何丹, 史勇軍, 石碧珍, 陳蘭, 康穎倩, 劉玲

(貴陽市婦幼保健院 & 貴陽市兒童醫院 新生兒科, 貴州 貴陽 550004)

早產兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是指肺發育不成熟、肺泡Ⅱ型上皮細胞合成和分泌肺泡表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)缺乏或不足,引起新生兒出生后不久呼吸窘迫進行性加重為主要臨床表現的嚴重肺部疾病,又稱新生兒肺透明膜病[1]。目前,隨著圍產醫學及新生兒重癥監護技術的不斷提高,早產兒尤其超低、極低出生體重兒的存活率增加,NRDS發病率也隨之上升,該病治療主要為外源性PS替代療法,改善肺順應性及氧合,減少機械通氣及新生兒死亡率[2]。臨床上常規使用氣管插管-PS-快速拔管(intubation-surfactant-extubation,Insure)的方法給藥[3],該方法的應用使得NRDS的救治成功率得以提高,但是氣管插管、正壓通氣可導致氣道損傷和加重早產兒不成熟肺組織損傷,增加早產兒支氣管肺發育不良及影響神經發育的風險[4]。為減少使用氣管插管給藥對氣道及肺組織的損傷,有研究對PS不同給藥方法進行探索,提出微創注入PS治療技術(less invasive surfactant administration,Lisa技術),2019年歐洲關于呼吸窘迫綜合征管理指南推薦了Lisa技術給藥聯合持續氣道正壓通氣(CPAP)作為NRDS的首選治療方法[5],該方法無需氣管插管,可減少對氣管及肺的損傷。目前Lisa技術早期給予PS聯合持續呼吸正壓通氣已成為治療早產兒NRDS的重要方法。本研究中NRDS患兒采用Lisa技術,并聯合SNIPPV模式輔助通氣治療,分析其療效,現報道如下。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

2018年1月—2022年5月新生兒科收治的120例NRDS的早產兒:(1)胎齡25～32周;(2)符合第5版《實用新生兒學》NRDS診斷標準[6],具有NRDS臨床表現和胸部X線征象;(3)生后6 h內出現呼吸困難;(4)使用無創呼吸機輔助通氣并且需氧濃度(FiO2)≥30%才能維持90%～94%的血氧飽和度。120例NRDS患兒均分為Lisa組和Insures組,Lisa組有28名男性、32名女性,胎齡25～32周、平均(29.64±1.42)周,體質量620～1 950 g、平均(1 301±271)g,39例剖腹產、11例順產,窒息4例,13例產前未使用激素、47例產前使用激素;Insure組,38名男性、22名女性,胎齡25～32周、平均(29.78±1.28)周,體質量800～2 150 g、平均(1 300±282)g,39例剖腹產、11例順產,窒息7例,21例產前未使用激素、39例產前使用激素。

1.2 治療方法

兩組早產兒均給予經鼻同步間歇正壓通氣(SNIPPV)呼吸支持、循環支持、靜脈營養,存在感染的患兒給予抗感染治療,維持內環境穩定及其他對癥支持治療。出生后6 h內確診為NRDS,由臨床經驗、插管技術比較豐富的高年資醫生進行Lisa及Iusure操作給予PS,劑量200 mg/kg。Lisa組患兒取鼻吸氣位,于SNIPPV模式無創呼吸機支持下,喉鏡暴露聲門,用氣管導管鉗送入6F胃管(連接10 mL注有PS的注射器),插入聲門后2 cm,緩慢退出喉鏡,固定胃管后封住口,緩慢滴注PS 1～2 min,滴注PS完成后回抽胃管是否有PS反流。Insure組患兒取鼻吸氣位,喉鏡暴露聲門,據患兒體質量選擇合適的氣管導管進行氣管插管注入PS,操作過程中給予復蘇囊正壓通氣3～5 min,觀察有無PS反流,無反流給予拔除氣管導管,予SNIPPV模式無創呼吸機支持。

1.3 觀察指標

1.3.1一般情況 記錄兩組早產兒胎齡、性別、出生體質量、剖腹產、窒息、產前激素及NRDSⅡ級以上情況。

1.3.2血氣分析 比較兩組早產兒使用后PS前后30 min血氣氧分壓(PO2)及二氧化碳分壓(PCO2)情況。

1.3.3并發癥以及死亡情況 并發癥包括新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、早產兒支氣管肺發育不良(BPD)、早產兒視網膜病變(ROP)、腦室內出血(IVH)、腦室周圍白質軟化(PVL)、腦損傷及癥狀性動脈導管未閉(PDA)。患兒住院期間腹片檢查時篩查NEC,出生后4周仍需氧或糾正胎齡36周需氧濃度>21%或需呼吸機支持考慮BPD,出生后4周時進行眼底檢查篩查ROP,出生后3～4 d進行床旁頭顱超聲篩查IVH,患兒出院前行頭顱核磁檢查篩查PVL及腦損傷,患兒出生后1周內完善心臟B超篩查PDA。

1.3.4機械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血情況 比較兩組早產兒使用PS后72 h內需機械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血的比例。

1.3.5住院、使用呼吸機及需氧時間 比較兩組早產兒住院時長、需呼吸機及需氧時長情況。按胎齡分層后,再次進行兩組患兒并發癥以及住院時長、需呼吸機及需氧時長比較。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般情況

兩組早產兒的胎齡、性別、出生體質量、剖腹產、窒息、產前使用激素及NRDSⅡ級以上情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組早產兒的一般情況

2.2 使用PS前后PO2、PCO2

兩組患兒使用PS前后30 min血氣PO2、PCO2比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組早產兒使用PS前后

2.3 并發癥及死亡情況

兩組早產兒的NEC、BPD、ROP、IVH、PVL、癥狀性PDA及死亡情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組早產兒并發癥及死亡情況比較[n(%)]

2.4 機械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血

Lisa組使用PS后72 h內需機械通氣及二次使用PS的比例低于Insure組,差異有統計學意義(P<0.05);氣漏及肺出血的比例比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組早產兒給藥后72 h內需機械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血比較[n(%)]

2.5 住院、使用呼吸機及需氧時間

兩組早產兒住院、使用呼吸機及需氧時間比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組早產兒兒住院時間、使用呼吸機及需氧時間比較

2.6 Lisa組和Insure組不同胎齡患兒需機械通氣、二次使用PS及并發癥

Lisa組胎齡29～30周的早產兒需機械通氣比例低于Insure組,差異有統計學意義(P<0.05);其余Lisa組和Insure組不同胎齡患兒需機械通氣、二次使用PS比例及各并發癥發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 Lisa組和Insure組不同胎齡患兒需機械通氣、二次使用PS及并發癥比較[n(%)]

2.7 Lisa組和Insure組不同胎齡患兒住院、使用呼吸機及需氧時間

兩組患兒以胎齡分層分析,住院時間、使用呼吸機及需氧時間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組分層患兒住院、使用呼吸機及需氧時間比較

3 討論

隨著新生兒重癥醫學的發展,救治早產兒水平的提高,越來越多的早產兒存活,其中救治胎齡<32周早產兒比率升高,而早產兒容易出現NRDS,胎齡越小,發病率越高。NRDS的主要治療是使用PS,隨著肺保護性策略方案的提出[7],目前PS治療NRDS的給藥方法研究較多。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南提出使用Lisa技術給予PS聯合CPAP治療NRDS[5],該技術是對有自主呼吸的患兒在持續CPAP輔助通氣下,使用細管將PS注入氣管內。傳統的Insure技術給予PS是氣管插管-PS-再拔出氣管導管,而Lisa技術給予PS無需氣管插管,避免喉部損傷及復蘇囊正壓通氣導致肺的氣壓傷,并于呼吸末正壓通氣下給予PS,利于PS的擴散。

王波等[8]研究表明,Lisa技術可減少插管注藥過程中的不良反應,降低機械通氣率,減少腦室內出血的發生。游芳等[9]研究表明,Lisa技術能夠減少NRDS新生兒有創通氣時間,降低支氣管肺發育不良發生率。霍夢月等[10]對Lisa技術治療NRDS有效性和安全性的Meta分析發現,Lisa技術在減少NRDS患兒對機械通氣需求、降低支氣管肺發育不良及氣胸的發生率方面具有優勢。馮曉霞等[11]研究,胎齡27～32周極低及超低出生體質量兒NRDS的治療中,Lisa技術是一種安全有效的PS給藥方法,在降低機械通氣率、BPD及PVL的發生率方面有優勢。馬秀慧等[12]研究表明,Lisa技術聯合BiPAP治療能有效改善胎齡26～32周NRDS早產兒氧合,在縮短無創呼吸支持時間和降低機械通氣率、BPD發生率等方面具有優勢。但也有研究對該項技術存在爭議,郭明等[13]研究指出,雖然Lisa技術相較于Insure技術有臨床應用的可行性,但其在實際應用過程中的有效性和安全性仍需進一步研究。李珊等[14]研究發現,Lisa技術和Insure技術治療胎齡≤32周NRDS早產兒的效果和并發癥發生率相當,但Lisa技術發生PS反流風險相對較高,撤離呼吸機相對較晚。

早在1990年,NRDS患兒使用持續正壓通氣(CPAP)的失敗[15]促使人們尋找一種更好的方法,目的是讓有自主呼吸的NRDS患兒在CPAP模式輔助通氣下能有效的使用PS[16-17]。2011年有學者提出Lisa技術即PS微創給藥[18-19]。2013年歐洲呼吸窘迫綜合征指南建議對有自主呼吸的早產兒給予無創呼吸機支持,應用PS治療使用Insure技術,隨著微創技術的不斷探索,在2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南提出使用Lisa技術給予PS治療NRDS。

Dargaville等[20]對29～32周早產兒使用微創給予PS聯合CPAP成功率高,氣胸的發生率低。Reynolds等[21]對截至2021年4月發表的關于NRDS早產兒微創導管PS給藥的研究進行系統的文獻檢索,9名英國新生兒呼吸系統疾病專家達成了實施Lisa技術共識,得出結論Lisa技術有可能改善NRDS早產兒的預后。國外研究也存爭議,Kaniewska等[22]研究對使用Lisa技術進行的回顧性分析顯示,與Insure方法相比,兩種方法早產兒需機械通氣、無創通氣時間、需氧時間及BPD的發生率情況沒有明顯差異,但目前正在進行隨機的前瞻性研究,包括肺損傷的生化標志物,將為兩種表面活性劑給藥技術(Lisa技術與Insure技術)的安全性和有效性提供更客觀的數據。Pareek等[23]對40例嬰兒研究顯示,Lisa組與Insure組兩組72 h內機械通氣、并發癥發生率、呼吸機支持時間、住院時間和死亡率比較的差異無明顯。國外Lisa技術已廣泛應用,有大樣本及多中心研究,多數研究均表明Lisa技術可降低NRDS早產兒機械通氣,降低并發癥BPD、IVH、ROP等;國內研究已逐步發展,但研究樣本較少,對其降低并發癥等影響有爭議。

本研究中,兩組早產兒一般情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),有可比性。Lisa技術組出現3例72 h內需機械通氣及二次使用PS,發生率均為5%,Insure技術組13例72 h內需機械通氣,發生率為21.6%,需第二次使用PS為10例,發生率為16.6%, Lisa技術組低于Insure技術組(P<0.05),該結果與國內王波等[8]研究一致,Lisa技術可減少72 h內觀察指標中的需機械通氣及二次使用PS的發生率。分析原因:(1)考慮Lisa技術于SNIPPV模式輔助通氣下給予PS,利于PS的擴散;(2)Lisa技術無需氣管插管所致的氣道損傷;(3)Lisa技術無需復蘇囊加壓給氧,避免了復蘇囊加壓給氧所致的潛在肺部損傷。本研究中兩組早產兒并發癥(氣漏、肺出血、NEC、BPD、ROP、IVH、PVL,癥狀性PDA及住院前死亡率)發生率、住院時間、需呼吸機及需氧時間、使用PS前后血氣情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),該結果與Pareek等[23]研究結果一致。分析原因考慮為研究樣本量少。但本次研究結果表明Lisa技術安全可行,其能是否降低其并發癥、縮短呼吸機使用時長、需氧時長、改善血氣及住院時間上還需進一步大樣本研究。

目前對于Lisa技術適用于哪種胎齡尚不清楚。本次研究中,按胎齡分層,胎齡31～32周、29～30周、27～28周Lisa組各并發癥發生率與Insure組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。國外一項多中心研究表明,與氣管插管給藥相比,胎齡<28周的早產兒Lisa技術組BPD發生率和病死率較低,但胎齡≥28周的早產兒沒有差異[24]。Lisa技術其臨床適應于哪種胎齡,對RDS早產兒并發癥及預后還需進一步臨床研究及評估。

綜上所述,Lisa技術對于有自主呼吸、無需機械通氣的NRDS早產兒,可減少72 h內需機械通氣、二次使用PS的發生率,該技術為早產兒肺保護性策略。目前國內研究量少,無大樣本及多中心研究,該技術對早產兒相關并發癥的影響國內外研究均存在爭議,今后仍需更多大樣本及多中心臨床研究進一步證實。