血清CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 對(duì)臨床肝硬化伴門脈高壓的早期預(yù)警分析

王兆陽，劉鵬飛，孫維義，張楠

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

肝硬化患者早期無明顯癥狀，但后期會(huì)出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水、出血傾向等并發(fā)癥，其中門靜脈高壓的形成對(duì)患者的生命危害最大，所以監(jiān)控門脈高壓的形成至關(guān)重要[1]。目前臨床主要依靠B超，以及相關(guān)陽性癥狀或體征檢查進(jìn)行門脈高壓診斷，但陽性患者已處在病程的晚期，因此急需尋找早期門脈高壓的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以示預(yù)警[2]。血清糖類抗原199（CA199）、125（CA125）等標(biāo)志物對(duì)消化道腫瘤發(fā)病的監(jiān)測具有重要的臨床價(jià)值[3-4]。已有研究報(bào)道，肝硬化腹水患者CA199、CA125 水平明顯升高，可作為判斷肝硬化預(yù)后的參考指標(biāo)[5]。門脈高壓患者白介素6（IL-6）、白介素（IL-8）以及游離白介素2 受體（sIL-2R）明顯升高，可能在肝硬化病情發(fā)展中起重要作用[6-7]。本研究觀察了肝硬化伴門脈高壓患者上述血清指標(biāo)的變化，以期為肝硬化門脈高壓的診斷與治療提供參考，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年7 月本院收治的肝硬化伴門脈高壓患者93 例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)影像學(xué)檢查確診門脈高壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重感染者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并上消化道大出血者；（4）合并其他重要臟器功能障礙者；（5）妊娠期、哺乳期女性患者。其中伴腹水患者49 例，不伴腹水患者44 例。另選取同期收治的肝硬化不伴門脈高壓患者71 例為對(duì)照組。觀察組男60 例，女33 例；年齡39～62 歲，平均（48.66±6.92）歲；乙肝后肝硬化69 例、丙肝后肝硬化6 例、膽汁性肝硬化7例、酒精性肝硬化11 例。對(duì)照組男48 例，女23例；年齡41～61 歲，平均（47.86±7.26）歲；乙肝后肝硬化55 例、丙肝后肝硬化5 例、膽汁性肝硬化5例、酒精性肝硬化6 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究嚴(yán)格遵守國家相關(guān)倫理委員會(huì)規(guī)定，并獲得參與者的知情同意。

1.2 方法 所有患者采集空腹靜脈血3 mL 于干燥試管中，室溫靜置60 min 后，300 g、10 min 離心分離血清，-20℃保存，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清、腹水及正常對(duì)照組血清CA199、CAl25 含量，試劑由濟(jì)南科碩公司提供；采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測IL-6、IL-8、sIL-2R 水平，試劑盒由晶美生物工程公司（試劑貨號(hào)，城市）提供。檢測過程嚴(yán)格按說明書進(jìn)行，每個(gè)樣品進(jìn)行2至3 次平行測定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所獲得的檢測數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)。采用ROC 分析各血清指標(biāo)預(yù)測肝硬化伴門脈高壓的價(jià)值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)水平比較 觀察組各血清指標(biāo)水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組各血清指標(biāo)水平比較

2.2 伴腹水患者與不伴腹水患者血清指標(biāo)比較伴腹水患者各血清指標(biāo)水平高于不伴腹水患者（P＜0.05），見表2。

表2 伴腹水患者與不伴腹水患者各血清指標(biāo)比較

2.3 各血清指標(biāo)預(yù)測肝硬化伴門脈高壓的ROC 分析 ROC 分析顯示，各血清指標(biāo)預(yù)測肝硬化伴門脈高壓的AUC 為0.743、0.771、0.720、0.761、0.613（P＜0.05），見表3、圖1。

表3 各血清指標(biāo)預(yù)測肝硬化伴門脈高壓的ROC 分析

圖1 各血清指標(biāo)預(yù)測肝硬化伴門脈高壓的ROC 分析

3 討論

肝硬化患者由于肝組織壞死，結(jié)節(jié)形成，破壞了肝小葉竇狀系以及門靜脈毛細(xì)血管網(wǎng)的溝通，導(dǎo)致門脈高壓。門脈高壓早期癥狀不明顯，本研究分析了5 種相關(guān)血清指標(biāo)的變化情況，以期為肝硬化門脈高壓的早期診斷提供參考。

CA199 是低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，已有研究表明，CA199 在肝硬化患者中明顯升高，其機(jī)制可能與肝硬化患者肝細(xì)胞變性壞死及再生有關(guān)[3]。肝組織細(xì)胞破壞使某些腫瘤標(biāo)志物釋放入血，而肝細(xì)胞再生使細(xì)胞膜表面的蛋白表達(dá)增高。隨著肝硬化的進(jìn)展，肝細(xì)胞破壞和再生加重，CA199 水平隨之上升，并且在肝硬化晚期可能導(dǎo)致肝細(xì)胞的某些基因突變，使CA199 水平進(jìn)一步增高，也提示有肝癌發(fā)生的傾向[8]。CA125 是一種特異性糖類抗原，在肝癌等多種消化道腫瘤以及肺癌患者中明顯升高[4]，常用于這些腫瘤的實(shí)驗(yàn)室診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，在一些肝硬化患者血清中CA125 水平顯著增高[9]。然而，關(guān)于上述指標(biāo)與肝硬化發(fā)生門脈高壓的相關(guān)性，目前所涉及的研究還不多。本研究中我們觀察到伴門脈高壓的肝硬化患者上述指標(biāo)高于不伴門脈高壓患者，且伴門脈高壓的肝硬化患者中，出現(xiàn)腹水的患者上述指標(biāo)高于不伴腹水患者，因此提示上述指標(biāo)可一定程度反映肝硬化的嚴(yán)重程度，對(duì)于監(jiān)測門脈高壓具有一定的參考價(jià)值。

有研究表明，細(xì)胞因子及其受體的分泌調(diào)節(jié)紊亂在肝硬化發(fā)病機(jī)制中起重要作用[10-11]。李南等[10]研究報(bào)道，IL-22、IL-6 以及腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）參與乙肝肝硬化的發(fā)生與發(fā)展；吳昱等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PSMP 蛋白通過作用于C-C 基序趨化因子受體2（CCR2）促進(jìn)肝硬化。另有研究表明，病毒感染肝細(xì)胞后可持續(xù)刺激肝內(nèi)單核一巨噬細(xì)胞（Kuppfer細(xì)胞）產(chǎn)生IL-6，另外HBV 感染又可激活T 細(xì)胞釋放slL-2R 的增加，使血清IL-6 和sIL-2R 水平升高[12]。IL-6 與sIL-2R 的升高可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)及增強(qiáng)T 細(xì)胞毒性而加重肝損傷，對(duì)促進(jìn)肝硬化患者的肝臟纖維化具有重要作用[13]。輔助性T 淋巴細(xì)胞17（Th17）及相關(guān)細(xì)胞因子與酒精性肝硬化病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。IL-8 是一種趨化性細(xì)胞因子，在諸多臨床疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色[15]。有研究報(bào)道，IL-8 可能參與誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶（iNOs）的誘導(dǎo)，引起NO 增高，致高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，形成門脈高壓[16]。肝炎后肝硬化患者血漿IL-8 水平顯著升高，且隨肝功能child—pugh積分升高而進(jìn)行性上升[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IL-6、IL-8、sIL-2R 水平均高于對(duì)照組，且出現(xiàn)腹水的患者上述指標(biāo)均高于不伴腹水的患者，提示上述指標(biāo)可能參與肝硬化的病理生理過程，導(dǎo)致并維持門脈高壓。就其相關(guān)性，本研究進(jìn)行了ROC 曲線分析并表明，CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 的曲線下面積（AUC）為0.743、0.771、0.720、0.761、0.613，表明這些指標(biāo)均能較準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化伴門脈高壓這一臨床體征。

綜上，CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 等血清指標(biāo)在肝硬化伴門脈高壓患者中明顯升高，表明細(xì)胞因子等分泌調(diào)節(jié)紊亂在肝硬化門脈高壓癥發(fā)生發(fā)展中起一定作用，檢測血清指標(biāo)，可能有助于早期監(jiān)測肝硬化的病情變化，為門靜脈高壓的防治提供參考。