一年只需打一針的抗骨質疏松藥物
——唑來膦酸

張歡,那開憲（.北京市朝陽區小紅門社區衛生服務中心,北京 00023;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 00020）

原發性骨質疏松為一種臨床常見的代謝性骨病，主要與骨量丟失、骨量降低、骨組織微結構破壞導致的骨脆性增加有關，患者常出現不同程度的腰酸背痛、周身酸痛、脊柱變形、骨折等癥狀，嚴重降低患者的生活質量。臨床研究表明，長期服用骨質疏松癥藥物，如阿侖膦酸鹽/利塞膦酸鹽等，可將骨折后死亡風險降低17%-22%。臨床常采用抑制骨吸收和促進骨形成的藥物來治療原發性骨質疏松，雖能在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但導致不良反應明顯增加，難以達到預期的治療效果。唑來膦酸屬于一種特異性二膦酸化合物，能選擇性作用于人體骨骼系統，抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而恢復機體骨量。碳酸鈣D3是一種營養補充劑，能夠補充鈣質和維生素，維持人體正常的骨骼系統細胞膜功能，可用于治療和預防原發性骨質疏松，是骨質疏松癥的基礎用藥。

病例

劉女士，72歲，患糖尿病20年，一直服用二甲雙胍、阿卡波糖、吡格列酮治療，血糖控制滿意。3年前因腰部疼痛，到某大醫院骨科看病，診斷為骨質疏松癥、第二腰椎壓縮性骨折。醫生建議其行手術治療，由于劉女士害怕手術，便選擇行保守治療，但效果較差，稍微活動后仍感到腰疼，于是其到骨科住院行腰椎骨水泥成形術，術后腰疼緩解。住院期間做雙能X線骨密度檢查，提示其患有重度骨質疏松癥，術后一直服用骨化三醇、阿侖膦酸鈉治療。近年來，劉女士感到全身關節疼痛，先后到過多家醫院就診，排除自身免疫性疾病，仍考慮全身疼痛與骨質疏松有關，骨科醫生給予劉女士肌內注射鮭魚降鈣素注射液治療后，其全身關節疼痛有所緩解。骨科醫生建議她行唑來膦酸治療，并告訴她這個藥物的好處是打一針管一年，一共打三次，每年一次，是目前治療骨質疏松癥效果最好的藥物，而且還有止痛作用。劉女士及其家人同意醫生建議，行唑來膦酸治療。醫生收劉女士住院，給劉女士進行肝腎功能、電解質、血常規等相關檢查，均未見異常，住院第三天給予劉女士靜脈滴注生理鹽水500ml水化后，靜脈滴注唑來膦酸注射液（100ml:5mg），歷時20分鐘。自從接受唑來膦酸治療后，劉女士全身關節疼痛明顯好轉，各項體征恢復良好。

骨質疏松癥是嚴重危害人類健康的常見疾病

骨質疏松癥（OP）是一種以骨量低、骨組織微結構損壞而導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病，可發生于任何年齡，但多見于絕經后女性和老年男性。隨著我國人口老齡化加劇，骨質疏松癥患病率快速攀升，已成為重要的公共健康問題。根據流行病學資料估算，目前我國骨質疏松癥患病人數約為9千萬，其中女性約7千萬人。我國是世界上老年人口絕對數最大的國家，目前60歲以上人口已超過2.1億，65歲以上人口近1.4億，我國50歲以上人群的骨質疏松癥患病率男性為14.4%，女性為20.7%。骨質疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一，發生髖部骨折后1年之內，20%患者會死于各種并發癥，約50%患者會致殘，生活質量明顯下降。我國骨質疏松癥的患病率高，危害極大，但公眾對骨質疏松癥的知曉率及診斷率仍然很低，分別僅為7.4%和6.4%，甚至在脆性骨折發生后骨質疏松癥的治療率也僅為30%。我國骨質疏松癥的防治面臨患病率高，但知曉率、診斷率、治療率低的嚴峻挑戰。同時，我國骨質疏松癥診療水平在地區間和城鄉間尚存在明顯差異。

雙膦酸鹽是臨床應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物

雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的穩定類似物，其特征為含有P-C-P基團，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，具有很強的骨結合力和抑制骨吸收的作用，是目前臨床上最常用的抑制骨吸收藥物。它主要通過抑制破骨細胞活性、促進破骨細胞凋亡，抑制骨吸收，減少骨量丟失，從而起到增加骨量和改善骨質疏松的作用。靜脈注射后可以優先到達骨代謝活躍的部位（即高骨轉化部位），通過對破骨細胞的抑制，強力抑制骨吸收，它也是目前效力最強、作用最持久的雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物。研究證實，雙膦酸鹽可增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，降低發生椎體、非椎體和髖部骨折的風險。唑來膦酸被我國CFDA批準用于治療絕經后骨質疏松癥和Paget's（變形性骨炎）骨病，國外一些國家還批準其用于治療男性骨質疏松癥和糖皮質激素誘發的骨質疏松癥。臨床研究顯示，唑來膦酸能明顯改善骨密度，降低患者骨折風險，是目前臨床應用最廣泛、療效最確切的抑制骨吸收的藥物之一。唑來膦酸一次給藥后效果可以維持一年，在這期間應持續補充鈣劑和維生素D，建議每天補充鈣劑1000mg、維生素D800-1200U，如老年患者或肝腎功能不全，可選用活性維生素D制劑（阿法骨化醇、骨化三醇等）。

唑來膦酸有哪些不良反應

唑來膦酸的不良反應與其他雙膦酸鹽類藥物報告的不良反應相似，約在1/3的患者中出現。最常見的不良反應是流感樣癥狀（約9%），其他的還包括骨痛（9.1%）、發熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰（2.9%）、關節痛和肌痛（約3%）、關節炎及繼發的關節腫脹。這些反應通常發生于給藥后3天內，為急性期反應，且癥狀多為輕度和一過性的，多在三天內就消退，如果不能緩解，可服用非甾體類解熱鎮痛藥對癥治療。此外，患者還可能發生低鈣血癥（約3%）和抽筋。血鈣在機體中受多種激素調控保持穩定，但骨質疏松患者骨量存在明顯下降，血鈣水平常不穩定。唑來膦酸給藥后24h內61%的藥物會迅速與骨結合，抑制破骨細胞活性，同時也抑制了甲狀旁腺激素（PTH）刺激破骨細胞溶解骨質作用，繼發甲狀旁腺功能亢進，導致血鈣水平降低，可能會引發頭痛、肌肉酸痛、關節痛等輕度不良反應。

不常見的不良反應包括：①胃腸道不良反應：少數患者應用唑來膦酸后可能會發生輕度胃腸道反應，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。建議有活動性胃及十二指腸潰瘍、反流性食道炎、功能性食管活動障礙者慎用。②腎功能損傷：唑來膦酸進入人體后，約60%以原形從腎臟排泄，對腎上皮細胞產生細胞毒性效應，從而影響了腎細胞的活性。臨床發現，患者在應用唑來膦酸后可出現一過性血肌酐增高現象，并認為肌酐清除率是用藥后評估腎功能的重要指標。故每次給藥前應檢測腎功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者禁用。應用時盡可能充分水化，靜脈輸注唑來膦酸的時間應不少于15min。如果本品的輸注時間少于15min，肌酐升高的風險會增加一倍。③頜骨壞死（ONJ）：雙膦酸鹽相關的ONJ罕見，患有嚴重口腔疾病或需接受牙科手術的患者不建議使用此類藥物。④非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下發生在股骨小轉子到股骨髁上之間的骨折，保守治療骨折難以有效愈合，常需要進行髓內釘固定。AFF發生率相當低，其發生可能與應用唑來膦酸藥物療程時長有關，對于應用超過3年以上的患者，一旦出現大腿或者腹股溝部位疼痛，應行雙側股骨正、側位X線片檢查，明確是否存在AFF；核素骨掃描或MRI均有助于AFF的確診。一旦發生AFF，應立即停用唑來膦酸，停藥后AFF風險迅速下降。

唑來膦酸應用時要注意的問題

臨床上應用唑來膦酸時要注意以下情況：①輸注唑來膦酸前，應該檢查腎功能及電解質（尤其是血鈣）等指標。如果存在重度腎功能不全或低鈣血癥，需糾正以后再應用。②給藥前、后需要充分水化。治療前以0.9%氯化鈉注射液500ml勻速滴入（60滴/min），治療完畢后再次給予0.9%氯化鈉注射液500ml緩慢勻速滴入。此外，用藥當天要叮囑患者多喝水。由于唑來膦酸主要由腎臟進行排泄，因此過快滴注會引起腎功能改變或急性腎功能損傷。水化治療可以增加腎血流量，降低腎血管收縮程度，減少腎臟中代謝物的通過，降低代謝物在腎臟的濃度，從而保護腎臟功能、減輕藥物不良反應。③嚴格控制靜脈滴注的劑量和時間，100ml唑來膦酸注射液滴注時間不得少于15min。④唑來膦酸不能和鈣劑同時使用，建議至少相隔2小時。因為唑來膦酸能和鈣劑或其他二價離子形成絡合物而發生沉淀。⑤輸注唑來膦酸后，部分患者會出現一過性發熱及骨骼肌肉疼痛。可以在治療前預防性地口服非甾體抗炎藥（撲熱息痛、布洛芬、塞來昔布等），以減輕此類癥狀。⑥為避免在唑來膦酸輸注以后引起低鈣血癥和抽筋，需要在注射前后適量補充鈣和維生素D。⑦輸注唑來膦酸期間以及其后，患者要格外注意口腔衛生，避免拔牙、植牙等口腔手術。⑧治療前應進行妊娠狀態檢查。孕婦禁用。⑨不同規格的唑來膦酸在適應證及用法上是有區別的，唑來膦酸有“4mg:100mL”和“5mg:100mL”兩種規格，不同規格的唑來膦酸臨床適應證和用法是不同的。4mg的唑來膦酸在我國被批準僅用于治療惡性腫瘤骨轉移引起的骨痛或者高鈣血癥，成人每次4mg（1支），每3-4周1次，靜脈滴注；5mg的唑來膦酸在我國獲批用于治療絕經后骨質疏松癥和Paget's骨病，每年靜脈滴注1次，連續3年，共3次用藥。因此，臨床醫生在開具唑來膦酸時，應結合患者疾病選用合適的劑量規格。

長期應用雙膦酸鹽類藥物（BPs）必須遵循藥物假期法則

國內外骨質疏松癥（OP）防治指南中，雙膦酸鹽類藥物（BPs）均被列為OP及其骨折防治的一線用藥。規范的BPs治療不僅能有效增加骨量，而且可顯著降低骨折發生率。BPs臨床療效的獲得與其治療的依從性和長期使用中的藥物假期密切相關。所謂藥物假期，即OP患者口服BPs治療5年后或靜脈BPs治療3年后，可考慮停藥一段時間，形成一個藥物假期。藥物假期僅適用于雙膦酸鹽類藥物，旨在減少雙膦酸鹽類藥物長期應用可能出現的潛在不良反應，如AFF或ONJ。因為既往研究發現：BPs治療3-5年后，繼續使用未發現額外的收益；延長BPs的使用又可能會增加不良事件的發生率。雙膦酸鹽類藥物半衰期長，作用持久。口服雙膦酸鹽類藥物治療的患者，在藥物治療5年后，若骨折風險不高（如全髖部或股骨頸骨密度T值＞-2.5SD且治療期間未再發生骨折），可考慮進入藥物假期；若骨折風險仍較高，則治療可適當延長至10年；對于極高骨折風險患者，可以酌情延長治療時間，然后再考慮是否進入藥物假期。對于唑來膦酸，高骨折風險患者治療3年，若骨折轉為低風險（如全髖部或股骨頸骨密度T值＞-2.5SD且治療期間未再發生骨折），可考慮進入藥物假期；若極高骨折風險患者，可持續治療6年，再酌情考慮進入藥物假期。若雙膦酸鹽類藥物治療已達到最大療程，但患者骨折風險依然很高，可給予其他機制類抗骨質疏松癥藥物序貫治療，如特立帕肽或羅莫佐單抗。有關“藥物假期”，我國指南推薦如下：對于口服雙膦酸鹽類藥物治療5年的患者，如果骨折風險不高（T值＞-2.5SD，或無骨折）則考慮藥物假期；如果骨折風險依然較高，則繼續下一個5年的治療。對于靜脈給予雙膦酸鹽類藥物，高骨折風險患者治療3年后考慮藥物假期；對于極高骨折風險患者，骨折風險不再處于高水平時，再繼續治療直至6年后考慮藥物假期。若藥物假期期間，骨折風險升高，骨密度降低超過DXA測定的最小有意義變化值以及BTMs升高，可考慮結束藥物假期，繼續抗骨質疏松治療。