卡爾法坦治療新生兒呼吸窘迫綜合征研究進展

蔡青（天津市靜海區醫院,天津 301600）

新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又稱新生兒肺透明膜病。通常發生在妊娠≤32周出生的嬰兒中，臨床特征主要為出生后4-6小時內呼吸頻率加快（通常≥60次/分鐘），在沒有輔助通氣的情況下發生紫紺，吸氣時胸骨、肋間隙和下肋骨出現膨脹，甚至會出現肺不張，導致胸片肺野出現網狀顆粒的特征。該病發展迅速、病情兇險，與嬰幼兒的高死亡率具有密切相關性[1]。相關研究[2-3]表明：新生兒呼吸窘迫綜合征的主要原因是出生時嬰兒肺不成熟，導致內源性肺表面活性物質不足或缺乏，肺表面活性物質在氣泡和氣泡膜（泡沫膜）形成過程中發揮生理作用，氣泡膜調節末端肺單位表面的氣體、液體和溶質平衡，并調節與傳導氣道的液體交換以及傳導氣道和肺毛細血管之間的間質液和氣體轉移[4-5]。當新生兒發生呼吸窘迫綜合征時，由于內源性肺表面活性物質不足或缺乏造成肺氣泡膜的調節功能失常，從而出現呼吸窘迫癥狀。在臨床中主要通過機械通氣、補充氧氣和給予外源性表面活性劑（表面活性劑替代療法）進行治療[6]。卡爾法坦作為常用的外源性表面活性劑，多項研究已表明該藥能顯著改善新生兒呼吸窘迫癥狀。本文通過對近幾年有關卡爾法坦治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效及安全性進行綜述，為今后卡爾法坦的進一步應用提供參考。

1 卡爾法坦的藥理和藥代動力學特征

目前可用的外源性表面活性劑數量有限，它們被歸類為天然類（源自哺乳動物肺）和合成類兩大類，天然表面活性劑含有SP-B和SP-C，而合成表面活性劑不含蛋白質[7]。卡爾法坦作為小牛肺表面活性劑提取物（CLSE），是一種天然表面活性劑，主要通過有機提取鹽水灌洗液制備。研究[8]已表明，卡爾法坦可以改善或恢復肺功能、肺力學和氣體交換，進入體內后可以迅速吸附到肺泡氣-液界面并降低肺泡表面張力，防止蛋白質和液體滲漏到肺部，從而減輕肺水腫和減少中性粒細胞對肺泡巨噬細胞的趨化作用[9]。此外，有一些證據表明在動物模型中使用卡爾法坦可以提高生存率，在誘導表面活性劑缺乏的新生小鼠中[10-11]，卡爾法坦可迅速分布到肺部，并且在機械或高頻噴射通氣期間觀察氣管內藥物的分布情況，結果顯示，在給予單次氣管內劑量卡爾法坦（100mg/kg）后20秒內氣管內分布均勻，給藥后30分鐘，根據放射性計數評估，卡爾法坦在新生小鼠的雙肺內分布相對對稱，30%存在于中央肺區，40%存在于肺上葉，30%存在于下葉。在另一項研究[12]中，分析單劑量放射性標記的卡爾法坦（80mg/kg）在高氧誘導肺損傷的成年兔中的肺泡分布情況，結果顯示，與在沒有肺損傷的兔中觀察到的分布情況相似，上述結果表明，卡爾法坦的藥代動力學與高氧誘導肺損傷引起的肺泡巨噬細胞和肺泡II型細胞增多沒有相關性。

2 卡爾法坦的臨床療效研究進展

天然表面活性劑通常比合成制劑更能降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率和嚴重程度[13-14]。根據對871名早產兒進行的隨機比較臨床試驗的系統分析[15]，這些試驗比較了天然外源性表面活性劑和合成外源性表面活性劑對新生兒呼吸窘迫綜合征的預防或治療作用，結果顯示：與合成表面活性劑相比，使用天然表面活性劑后，氧氣需求通常較低且減少得更快，并且這種差異在第一次給藥后（≤72小時）就表現出來，并且持續時間較長。在該分析中還提示使用天然和合成表面活性劑時，患兒支氣管肺發育不良、死亡率或早產兒視網膜病變的發生率并沒有顯著性差異（P＞0.05）。根據一項對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒進行的隨機對照臨床試驗分析結果[16]顯示：包括卡爾法坦在內的外源性表面活性劑對出生后72小時內新生兒呼吸窘迫綜合征進行治療，可顯著改善新生兒肺的氧合作用和氣體交換，與安慰劑或無表面活性劑相比，新生兒的死亡率顯著降低。然而，還有研究[17]發現：卡爾法坦作為外源性表面活性劑并不能始終如一地降低支氣管肺發育不良或動脈導管未閉的發生率，并且不會降低早產兒腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病變、感染或神經發育異常的發生率。

在將卡爾法坦作為新生兒呼吸窘迫綜合征的預防或治療的臨床試驗中，主要療效終點差異很大，這些終點包括預防試驗中新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率，在所有試驗中，使用卡爾法坦后，新生兒在出生后≥72小時其呼吸窘迫綜合征的嚴重程度明顯降低，死亡率和支氣管肺發育不良發生率下降[18-19]。同樣，還有學者[20]研究發現，預防組的所有嬰兒在出生后（＜5分鐘內）接受卡爾法坦預防性治療，結果顯示卡爾法坦的預防性應用比補救治療更有效，特別是在≤29周胎齡的嬰兒中效果更為顯著。與預防性用藥組相比，搶救治療組患兒在出生后72小時或96小時內的FiO2和MAP值通常更低，預防性用藥患兒的死亡率顯著低于搶救治療組（7%∶12%，P=0.004）。上述結果表明，卡爾法坦作為新生兒呼吸窘迫綜合征的預防性用藥更能降低患兒的死亡率和并發癥的發生率。

3 卡爾法坦的安全性研究進展

有文獻[21]報道：卡爾法坦表面活性劑替代療法對大約20%-30%的嬰兒無效。相關研究表明：卡爾法坦引起的不良反應為紫紺（65%）、呼吸道阻塞（39%）、心動過緩（34%）、表面活性劑反流到支氣管內（21%），上述不良反應通常表現較為輕微，不會引起嚴重的并發癥或導致死亡。近幾年研究發現：卡爾法坦引起不良反應的發生與下列因素有關，包括動脈導管未閉、氣壓傷、肺不成熟、肺水腫、圍產期窒息、感染（敗血癥或細菌性肺炎）、肺發育不全等[22]。其中許多不良反應可能與內源性蛋白酶具有相關性，內源性蛋白酶可穿過肺泡毛細血管膜并使表面活性劑的表面特性失活，這種滲漏可能發生在患有動脈導管未閉、氣壓傷、圍產期窒息、肺不成熟或肺水腫的嬰兒身上。此外，在患有細菌感染的嬰兒中，表面活性劑功能可能會被細菌磷脂酶抑制。Gerdes JS[23]等人研究發現：外源性表面活性劑（天然或合成）已被證明可誘導早產兒抗體形成和/或T淋巴細胞增殖，并可能增加早產兒感染的風險。因此，有學者[24]指出，對于嬰兒有致命的先天性異常，如先天性肺部或氣道畸形、心臟病、先天性敗血癥和/或肺炎等情況時，為了藥物使用的安全性，對上述新生兒建議不要應用卡爾法坦藥物治療。還有文獻[25]報道：卡爾法坦內含有血小板活化因子（PAF），該因子為一種血管活性磷脂介質，如果濃度過高，則會導致接受這些藥物的早產兒支氣管收縮、肺血管阻力增加和肺水腫。因此，為了提高卡爾法坦臨床應用的安全性，在使用該藥物治療時一定要嚴格按照劑量要求使用。

綜上所述，卡爾法坦作為一種外源性表面活性劑，對新生兒呼吸窘迫綜合征的預防或搶救治療均有顯著療效，可有效降低患兒的死亡率和并發癥發生率。該藥物臨床應用安全性較高，其主要不良反應為紫紺、呼吸道阻塞、心動過緩和表面活性劑反流到支氣管內等，但癥狀較輕微，通常不需要特殊處理，但是，今后對于卡爾法坦治療新生兒呼吸窘迫綜合征的機制以及長期的安全性還需要前瞻性的多中心研究進一步探索。