中醫藥治療冠狀動脈微血管疾病隨機對照試驗結局指標的應用研究

王澳龍，朱明軍

1.450000 河南省鄭州市，河南中醫藥大學

2.450000 河南省鄭州市，河南中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科

冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或存在心肌缺血客觀證據的臨床綜合征［1］。大約50%的心絞痛患者患有非阻塞性冠狀動脈疾病，且其中大部分患者患有CMVD［2-3］，CMVD可導致患者再住院頻率升高和生活質量下降，對患者的遠期預后有顯著影響［4-5］。目前CMVD的常規西藥治療包括阿司匹林、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素抑制劑等［6］，在臨床試驗研究過程中發現常規西藥治療并不能顯著改善患者癥狀，且目前有關治療CMVD的藥物仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究提供高質量的循證證據，治療策略存在一定的局限性［7］。

近年來隨著中醫藥循證研究的不斷開展，臨床發現中醫藥在治療CMVD方面有獨特的優勢和較好的治療效果［8］，可成為治療CMVD的新策略，核心指標集的建立可進一步規范中醫藥臨床試驗結局指標，減少發表偏倚或結局指標選擇性報告［9］，對疾病的研究現狀及病理機制進行梳理，明確臨床指標選擇依據，規范臨床研究中結局指標的選擇，以減少不同臨床研究中結局指標報告的異質性及選擇性偏倚的發生［10］，本研究通過分析中醫藥治療CMVD的隨機對照試驗結局指標，以期為核心指標集的建立提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究對象明確診斷為CMVD；（2）以中成藥、中藥湯劑、中藥注射液、針灸、推拿、艾灸等中醫藥療法為干預措施的隨機對照試驗，且對照組干預措施不限；（3）文獻語言不限。

排除標準：（1）會議論文、碩士論文、綜述、動物實驗、病例報告類型的文獻；（2）無明顯納排標準的文獻；（3）試驗設計不合理、重復發表或數據不完整的文獻。

1.2 檢索策略

本文文獻來源于中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library 7個中英文數據庫，檢索時間為建庫至2023-02-09，檢索詞包括冠狀動脈微血管疾病、冠脈微血管疾病、冠脈微循環障礙、微血管心絞痛、心臟X綜合征、冠脈微血管、非阻塞性冠狀動脈疾病、冠脈慢血流、無復流、冠狀動脈慢血流、中藥、中醫藥、中醫、中西醫、針灸、拔罐、艾灸、中成藥、湯劑、丸、顆粒、膠囊、推拿、刮痧、氣功等，英文檢索詞為Microvascular Angina、Syndrome X、coronary microvascular dysfunction、coronary microvascular disease、Slow-Flow Phenomenon、No Reflow Phenomenon、No-Reflow、Slow-Flow、CMD、CMVD、Chinese medicine、traditional Chinese medicine、Chinese and western medicine、acupuncture、cupping、Moxibustion、Chinese patent medicine、decoction、pill、granule、capsule、massage、scrapping、Qigong等，采用主題詞與篇名、關鍵詞相結合的方式檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選，并詳細記錄文獻的篩選過程，對篩選結果進行交叉核對，確定納入文獻；如遇分歧，則通過討論或與第三方協商解決，使用Excel軟件提取文獻信息，資料提取的內容包括文獻基本信息、研究干預措施、結局指標等。

1.4 偏倚風險評估

依據Corhrane評價手冊5.1.0偏倚風險工具對文獻進行質量評估，質量評估標準為文獻質量評價隨機序列生成，分配隱藏的方法，是否對研究者、受試者和結局評估者實施盲法，結局數據的完整性，有無選擇性報告研究結果，有無其他偏倚，對納入文獻進行偏倚風險分析。

1.5 統計分析

（1）對中醫藥治療CMVD隨機對照試驗的中醫證候診斷和療效標準進行統計分析；（2）根據結局指標的不同類型進行分類整理，記錄結局指標的出現頻次，分析總結結局指標的應用特點；（3）根據不同文獻結局指標的分類，對不同復合指標進行頻次分析，評價不同文獻復合指標的應用情況；（4）統計分析高頻結局指標的干預周期。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

通過初步檢索，共得到文獻2 025篇。在剔除重復文獻后剩余1 270篇，瀏覽標題與摘要，排除綜述、實驗、學位論文、會議論文、案例類文獻和與主題不符文獻1 069篇。閱讀全文后，最終納入文獻88篇（附件A，附件請掃描本文首頁二維碼），其中2篇為試驗方案，1篇為英文文獻。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 偏倚風險評價

依據Corhrane偏倚風險工具對所納入的86篇文獻和2篇試驗方案進行偏倚風險評估。（1）隨機序列生成：39篇文獻隨機方式評價為低偏倚風險［8，11-48］，49篇未提及隨機方式，偏倚風險評價為不清楚；（2）分配隱藏：2篇文獻分配隱藏評價為低偏倚風險［8，14］，86篇偏倚風險評價為不清楚；（3）對研究者、受試者實施盲法：2篇文獻評價為低偏倚風險［14，48］，86篇偏倚風險評價為不清楚；（4）對結局評估者實施盲法：1篇評價為低偏倚風險［14］，87篇偏倚風險評價為不清楚；（5）結局數據的完整性：2篇評為不清楚，86篇評為低偏倚風險；（6）選擇性報告：3篇文獻的報告偏倚風險評為高偏倚風險［49-51］，2篇評為不清楚，83篇評價為低風險；（7）其他偏倚：其余試驗缺乏評估偏倚風險的具體信息或提供相關信息不全，偏倚風險均評價為不清楚，具體評價結果如圖2所示。納入研究偏倚風險評價見附件A。

圖2 納入研究偏倚風險圖Figure 2 Risk of bias graph of included literature

2.3 文獻分析

所納入的88篇文獻中干預類型包括中成藥、注射液、自擬方劑、耳針等中醫藥治療方式，治療周期最長的為12個月［37］，最短的為7 d［44］，樣本量最大的為577例［34］，最小的為27例［52］，平均樣本量為89例。共18篇文獻對納入的CMVD患者進行中醫證候分析［11-13，16，20-21，23，26-27，34，36，39，53-58］，其中包括氣虛血瘀證6篇，痰瘀互結證3篇，寒凝心脈證2篇，氣陰兩虛證2篇，氣虛血瘀痰阻證2篇，心血瘀阻證1篇，氣滯血瘀證1篇，氣滯痰阻血瘀證1篇，詳見表1。

表1 中醫證候診斷標準Table 1 Diagnostic criteria for TCM syndrome

2.4 結局指標分析

2.4.1 臨床總療效分析：本文所納入的88篇文獻中，23篇明確了臨床總療效參考標準，療效標準包括《中藥新藥臨床研究指導原則》12篇［16-17，21，23，27，31，35，41，53-54，59-60］；《中國常見心腦血管疾病診治指南》4篇［51，61-63］；《心血管藥物臨床研究報告原則》2篇［14-15］；《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》和《中藥新藥臨床研究指導原則》1篇［13］、《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》1篇［32］；《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識》1篇［12］；《冠心病心絞痛療效判定標準》1篇［64］；《中西醫結合防治冠心病心絞痛、心律失常研究座談會所修訂的標準》1篇［45］，余未明確相關參考標準或為自擬療效標準。

2.4.2 結局指標頻次分析：結局指標分類為臨床療效、理化檢測、癥狀與體征、中醫證候積分、生活質量、遠期預后、安全性檢測7類，最終納入的結局指標有115種，總頻次為571次（見附錄1，附錄內容請掃描文章首頁二維碼），其中出現頻次最高的前5名分別為臨床總療效率（46次）、安全性檢測（39次）、內皮素1（ET-1）（38次）、心絞痛發作頻率（32次）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）（31次），具體見表2。

表2 結局指標（頻次≥10次）（次）Table 2 Outcome indexes with frequency ≥ 10

2.4.3 高頻結局指標的研究周期分析：對結局指標頻次排名前10位的干預周期進行分析，結果發現高頻結局指標的干預周期以1個月和3個月為主要測量節點，以1個月為測量節點的結局指標中以臨床總有效率出現的頻次最高；以3個月為測量節點的結局指標中ET-1出現頻次最高，具體見圖3。

圖3 前10位高頻次結局指標干預時間氣泡圖Figure 3 Bubble plot of intervention time for the top 10 high-frequency outcome measures

2.4.4 復合結局指標評價及結局指標集：對所納入結局指標的分類組合進行分析，2項復合指標的文獻共24篇，3項復合指標的文獻共32篇，4項復合指標的文獻共16篇，5項復合指標的文獻共7篇，6項復合指標的文獻共2篇，其余7篇為單項結局指標。其中出現頻次最高的為臨床療效結合理化檢測，頻次為14次，見表3。結局指標集見圖4。

表3 復合結局指標頻次分布（次）Table 3 Frequency distribution of composite outcome measures

圖4 冠狀動脈微血管疾病結局指標集Figure 4 Coronary microvascular disease outcome set

3 討論

CMVD的主要病理機制為內皮功能障礙，而內皮功能障礙主要依賴于炎癥反應、血小板活化、血流動力學和自主神經功能障礙4個主要效應因素的影響［5，65］。中醫藥治療CMVD的結局指標目前集中在內皮功能和炎癥反應，ET-1和hs-CRP為中醫藥治療CMVD隨機對照試驗中出現頻次最高的兩項理化檢測指標，現代基礎醫學研究發現ET-1是CMVD的獨立預測指標［66］，而hs-CRP作為重要的炎癥因子，與CMVD患者的遠期預后也密切相關［67］，中西醫結合治療在改善炎癥反應和內皮功能上較單純西醫治療療效更為顯著，且并未增加不良反應事件的發生，安全性良好，可成為CMVD新的治療策略，但目前有關中醫藥治療CMVD的研究方向和研究質量還有待進一步完善和提高。

3.1 存在的問題

3.1.1 文獻質量偏低：目前關于中醫藥干預CMVD的臨床試驗文獻質量整體偏低，存在診斷標準不一致、隨機分配方式不明確、分配隱藏高風險等問題。一項不規范的臨床試驗研究設計、實施和分析過程可能會導致試驗結果產生偏倚［68］，本研究采用Corhrane評價手冊偏倚風險工具對文獻進行質量評估后，發現大部分文獻缺乏評估偏倚風險的具體信息或提供相關信息不全，僅部分研究對隨機方式、盲法和分配隱藏方式進行描述，在隨后的臨床試驗研究中嚴格按照臨床試驗設計標準開展中醫藥臨床試驗，以減少相關偏倚風險的發生。

3.1.2 臨床療效評價的標準不統一：所納入的88篇文獻中，共46篇文獻報告了臨床總療效，其中僅23篇明確了臨床總療效參考標準，療效參考標準存在多樣性，中醫臨床療效評價長期存在評價指標不統一、取舍無定律等問題，嚴重制約了中醫藥的國際化進程［69］。臨床療效評價是體現中醫藥治療CMVD有效性的重點，應制定和參考統一的評價標準，另外，臨床療效評價的標準不統一也是結局指標集建立亟待解決的關鍵問題。

3.1.3 替代指標分散，缺乏生活質量評估：中醫藥治療CMVD的結局指標中存在多種替代指標，替代指標具有檢測方便、觀察周期短，節省經費和人力資源的優勢，但未經充分驗證的替代指標檢測的意義不大，且可能造成相反的效果［70］。目前CMVD的發生機制尚不明確，替代指標并不能全面整體反映疾病的進展情況，而中醫辨證治理論體系下，中醫藥可通過調控多種機制改善患者癥狀［71］，結合相關生活量表對患者日常生活質量進行記錄分析，更能體現中西醫結合治療的意義。

3.1.4 缺乏規范的中醫證候診斷和療效標準：目前中醫藥治療CMVD存在中醫證候診斷參考標準不一致、證候命名不統一的問題。證候是疾病發展過程中某一階段病機本質的概括，也是與其他學科相比特有的理論體系［72］。辨證施治是中醫診斷治療疾病的核心，目前中醫辨證的參考標準尚未完全統一，不同參考標準可對同一患者辨證結果存在差異，導致試驗結果存在偏倚性，對臨床試驗的系統評價造成了一定的影響。

3.1.5 復合指標的局限性：總結分析發現有關CMVD臨床試驗的復合指標組合難以全面、客觀地評價中醫藥治療CMVD的有效性與安全性，如將中醫證候積分和心絞痛癥狀作為主要的結局評價，雖然能在一定程度上反映患者的主觀感受，但癥狀受多種因素的影響，可能會造成假陽性的現象。而中醫療效評價指標體系構建的核心是全面、客觀、科學地反映中醫臨床干預的有效性，突出中醫干預的特色、特點，并通過循證醫學驗證以獲取證據支持［73］。

3.1.6 缺少不良心血管事件檢測和遠期預后隨訪：隨著CMVD相關臨床試驗研究的不斷開展結合長期隨訪研究發現，CMVD患者的生活質量較差且發生不良心血管事件的概率很高，尤其是因為不穩定型心絞痛入院［74-75］，不良心血管事件是患者最為關注的“硬指標”，是體現中醫藥治療有效性的最佳方式，明確中醫藥對CMVD患者不良心血管事件的影響，可進一步發揮中醫藥作用的優勢。

3.1.7 缺少安全性指標分析和經濟學結局指標：中醫藥臨床研究中，中藥與化學藥物聯合應用時，藥物間相互作用所可能產生安全性問題［76］，在中醫藥臨床試驗過程中，應如實記錄中醫藥聯合西藥治療中發生的不良反應，詳細分析試驗過程中不良反應的產生原因。另一方面，中醫藥藥物經濟學優勢研究也是中醫藥臨床療效評價的重要組成，是目前中醫藥傳承創新發展面臨的一項重大科學問題［77］。但本文所納入的文獻并無相關藥物經濟學指標的評估，因此在未來的中醫藥臨床試驗中應加強藥物經濟學和安全性指標的評價。

3.2 思考和建議

3.2.1 提高試驗質量：在隨后的臨床試驗中應規范中醫藥治療CMVD的臨床試驗研究設計，嚴格按照中醫藥臨床試驗設計標準開展中醫藥臨床試驗，重視隨機化方法、盲法、分配隱藏、樣本量估算等重要方法學條目［78］，以減少相關偏倚風險的發生。同時中醫藥治療CMVD的臨床試驗應加強中藥安全性評價和藥物經濟學評價指標的應用和分析，如詳細記錄和監測中醫藥應用過程不良反應事件（惡心、嘔吐、胃腸道反應等）和安全性指標（肝功、腎功、電解質等），尋找不良反應事件和安全性指標變化的原因，另外可對患者的再入院率、用藥花費等經濟學相關指標進行統計分析。

3.2.2 規范中醫診療標準：病證結合模式為當前中醫藥防治不同疾病的主要診療模式，但僅少部分文獻研究了CMVD證型的分布情況，其證型分布情況尚不明確，在隨后的研究中應加強CMVD的證型分布研究，建立不同證型的診斷和療效標準，對其進行規范和量化。準確辨證和根據不同證型選擇合適的中醫藥干預方式，一方面可增強中醫藥的作用療效，另一方面可體現中醫藥辨證施治的特色治療方式，凸顯中醫藥有效改善患者癥狀的獨特優勢。

3.2.3 選擇合適結局指標：在進行結局指標選擇時，應結合研究目的、干預方式、參考國內外關于CMVD的研究，確定一個與研究目的有本質關聯的、能夠確切反映干預方式療效的主要結局指標［69］，同時在主要結局指標的基礎上選擇合適的次要結局指標，全面真實客觀地體現中醫藥的作用療效，如患者的生活質量可在一定程度上反映了治療的有效性，可結合生活質量量表（SF-36）、西雅圖心絞痛量表（SAQ）等對患者的生活質量進行評估。在臨床試驗中還可綜合考慮研究樣本量、研究費用、患者依從性等多個方面因素，開展中醫藥對CMVD患者的遠期預后的監測（如不良心血管事件、再入院率、遠期生存率等）。

3.2.4 建立核心指標集：核心結局指標集能規范化、標準化結局指標及其測量工具，減少發表偏倚或結局指標選擇性報告，可被用于不同干預橫向比較及不同研究縱向Meta分析形成標準的業內規范，促進相關研究的系統評價［9］，建議在未來通過專家訪談、問卷調查、文獻總結等多個方面總結中醫藥治療CMVD的結局指標，參照COMET手冊中推薦的包括死亡、理化檢測、疼痛、生活質量、心理健康、治療增減情況、衛生資源利用率、不良反應等12類指標類型進行歸類，通過德爾菲法、共識會議等多種方法構建規范的中醫藥治療CMD的核心指標集。

4 小結

本研究未檢索中文臨床試驗注冊中心和美國臨床試驗注冊中心注冊的試驗方案，造成部分研究方案的缺失；同時因納入和篩選標準的設定，導致部分文獻缺失，可能在結果上存在一定的偏倚性，且本文最終所納入的文獻質量整體較低，僅對高頻結局指標的干預節點分析，未能全面具體分析中醫藥治療CMVD的治療節點和復合指標的組合情況，結果具有一定的局限性和不足之處。

通過總結分析發現中醫藥干預CMVD具有一定的療效和安全性，但目前的研究中缺乏辨證論治，在臨床中應總結CMVD的證型分布，明確中醫藥對CMVD患者的遠期預后影響。目前相關研究質量整體偏低，難以形成有效的循證證據，在以后的研究中應提高臨床試驗設計質量，促進中醫藥臨床試驗的規范，加強基礎實驗研究，明確中醫藥治療CMVD的作用機制，促進核心指標集的建立，進一步提高中醫藥循證證據的質量，期待未來隨著中醫藥結局指標集研究的進一步深入，結合中醫藥的特點，以高質量標準建立CMVD核心指標集。用國際認可的方法評價中醫藥的有效性、安全性、適用性、經濟性。

作者貢獻：朱明軍負責文章的構思及設計，提出主要研究目的，并負責文章的質量控制與審查。王澳龍負責文獻的篩選與數據提取，論文的起草、數據提取、結果分析、文章的修訂，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。