腦結構及功能成像技術在精神分裂癥高危人群臨床轉歸預測和治療效果評估中的應用進展

趙旭，王萬宇，曲冰，紀亞紅，王豐，曹丹娜，趙永厚

1 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院CT·磁共振科，哈爾濱 150000；2 黑龍江中醫藥大學；3 黑龍江中醫藥大學附屬神志醫院

精神分裂癥是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的一類最常見的精神病。2003 年世界衛生組織調查顯示，我國北京、上海等城市抑郁癥患病率高達4%～8%，近年患病率仍在不斷升高，已經成為社會及家庭的沉重負擔。健康人群發展為精神分裂癥之前有一個較長的“前驅期”，處于此期的人群為精神分裂癥高危人群，若不及早進行干預治療，1 年內將有三分之一的高危人群發展為精神分裂癥。因此及早對高危人群的轉歸進行預測，并進行針對性地干預，可以降低精神分裂癥的發病率。精神分裂癥主要的傳統診斷方法是臨床訪談。臨床訪談只能判斷受訪者是否患有精神病，并不能判斷精神分裂癥高危人群是否轉歸為精神分裂癥患者。目前，精神分裂癥的治療主要有藥物治療、物理治療及心理治療，治療時間長且容易復發。既往的精神分裂癥療效評估常根據臨床核心癥狀的改善與否，主觀性比較強。近年研究發現，腦結構及功能成像技術，如MRI及PET 成像技術在精神病學研究領域應用非常廣泛，其能反映精神分裂癥潛在階段、發生發展階段以及臨床干預后腦組織內結構及腦功能的變化，可預測精神分裂癥高危人群的臨床轉歸，并能客觀地評價精神分裂癥的臨床治療效果?，F將腦結構及功能成像技術在精神分裂癥高危人群臨床轉歸預測和精神分裂癥治療效果評估中的應用進展綜述如下。

1 腦結構及功能成像技術在精神分裂癥高危人群臨床轉歸預測中的應用

大多數（80%～90%）精神分裂癥患者首先經歷前驅期，其特征為閾下癥狀、認知困難和功能下降［1］。識別出有精神病風險的個體早期階段，早期干預可以改善易患精神分裂癥高危人群的臨床轉歸。目前主要通過臨床訪談診斷精神分裂癥，其準確性與預防醫學中的其他測試相當［2］。然而，臨床訪談只能判斷受訪者是否患有精神病，并不能判斷精神分類癥高危人群是否轉歸為精神分裂癥患者。研究［3］報道，通過MRI、PET影像技術獲取腦結構、功能數據，再結合臨床資料可判斷臨床高危人群是否轉歸為精神分裂癥。

1.1 基于腦結構及功能成像技術測得的基線影像數據在精神分裂癥高危人群臨床轉歸預測中的應用 目前傳統的預測精神分裂癥高危人群轉歸的方法是基于腦結構及功能成像技術測得的發生精神病的高危個體（即轉換者）與未發生精神病的高危個體（非轉換者）的基線影像數據以預測精神分類癥高危人群的轉歸。研究表明，與非轉換者和對照者相比，轉換者表現出腦結構和功能異常，包括額葉、顳葉和扣帶回皮質的灰質改變［4-5］，紋狀體和（內側）顳葉白質的完整性降低［6］，額葉、顳葉和紋狀體區域的異常激活［7-8］以及功能連接和網絡組織的變化［9-10］。

1.2 基于機器學習研究的預測模型在精神分裂癥高危人群臨床轉歸預測中的應用 新的預測精神分裂癥高危人群轉歸的方法是基于機器學習研究的預測模型，即使用support vector machines （SVM） 區分轉換者與非轉換者。①在獲取腦MRI-T1WI 高分辨圖像基礎上，通過FreeSurfer 軟件進行處理和分析，可獲取大量腦結構特征，例如腦平均體積、皮質厚度、表面積等，其準確性通過LOC 法進行交叉驗證，在此過程中，每個受試者都會被抽出一次，用于測試在其他受試者基礎上建立的預測模型。為了測試相應準確度和權重的統計意義，隨機排列訓練樣本，并根據這些數據建立模型，重復這一過程 1 000 次，以確定準確率、相關系數和權重的無效分布。由于基于機器學習研究的預測模型有助于基于單個患者數據的結果對精神分裂癥高危人群進行臨床轉歸的預測，因此將來可能在臨床中應用效果更好。研究報道，基于機器學習研究的預測模型在區分轉換患者與非轉患者方面具有相當高的準確性（即超過80%）。SVM 區分轉換者與非轉換者主要依賴于扣帶回、額葉和顳葉皮質的灰質和白質變化［11-13］；丘腦、杏仁核、紋狀體和小腦的皮質下體積［14］；皮層表面積變化主要涉及額葉、顳葉和頂葉皮層［14-15］。②近期CRUZ-MARTINEZ［14］提出的基于超體素的一種數據驅動模型，使用事件相關的 fMRI 作為輸入數據，分兩個主要步驟制作了基于超體素的表征，用于精神分裂癥高危人群轉歸的預測。這種數據驅動模型不使用預定義的信號模型，也不使用預先定位的大腦感興趣區域，但其準確性達到96%。③另一項基于機器學習研究的預測模型由ALGUMAEI 等［16］報告，他們研究了區分精神分裂癥和正常受試者的不同決策級（將來自不同SVM 的分類結果進行組合）和特征級（磁共振成像特征：區域均勻性、體素鏡像同位素連通性、低頻波動分數幅度和低頻波動幅度）融合方案對精神分裂癥高危人群轉歸進行預測，結果顯示融合方案提高了基于功能磁共振成像特征預測模型的準確性。

2 腦結構及功能成像技術在精神分裂癥臨床療效評估中的應用

研究表明，PET 檢查結果顯示更多的紋狀體多巴胺合成，MRI 檢查顯示灰質體積增大以及額葉區大腦活動增加是個體對精神分裂癥藥物治療產生積極反應的潛在標志。關于精神分裂癥患者非藥物治療反應相關的腦標志物的證據不一致，但前額葉皮層中較大的灰質體積和厚度可能預示著對非藥物治療有更好的反應。

2.1 腦結構及功能成像技術在精神分裂癥藥物治療效果評估中的應用 抗精神病藥物治療效果主要通過PET 和MR 成像進行評估。首發精神分裂癥的藥物治療主要針對大腦中的多巴胺合成途徑。在分子水平上，有證據表明，診斷為精神分裂癥的人表現出紋狀體多巴胺合成增加，紋狀體多巴胺合成增加的患者對抗精神病藥物治療更為敏感［17-18］。CAO等［19］使用靜息態功能磁共振（rs-MRI）所獲取的受試者前十個特征在所有受試者中識別首發和未接受藥物（FEDN）的精神分裂癥患者，隨后使用雙側顳上皮和所有其他皮層區域之間的相互聯系和相關功能連接準確識別了FEND 患者，并在個體水平上預測了他們對抗精神病治療的反應。TONG 等［20］一項關于N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體和精神分裂癥治療耐藥中白質缺陷的相關研究中發現了N-甲基-D-天冬氨酸受體對精神分裂癥白質微結構損傷的潛在機制，這可能有助于探討抗精神病藥物治療耐藥性的機理。精神分裂癥患者用藥效果與基線MRI 檢查結果前扣帶回、顳頂葉交界區和顳上回的大腦激活也有關?？咕癫∷幬镏委熡蟹磻幕颊吲c無反應精神分裂癥患者相比，MRI 檢查結果顯示左中央后回/頂下小葉低頻波動的基線振幅增加。

腦結構MRI 掃描獲得的腦組織數據高分辨的空間分布信息可以區分對治療有反應和沒有反應的首發精神病患者。此外，灰質體積減少以及多個腦區的回旋率異常降低與抗精神病治療反應不佳有關。精神分裂癥患者的白質連通性是否可以預測抗精神病藥物治療反應的研究結果不一致。有研究表明，額葉區部分各向異性值越高，抗精神病藥物治療反應越大，而另一些研究［21］報道相反。

2.2 腦結構及功能成像技術在精神分裂癥非藥物治療效果評估中的應用 大腦結構像所獲取的相關數據（生物標記物）已被確定為有關認知補救療法和認知—行為療法效果評估的潛在預測指標。腦結構成像技術是目前評估腦皮質儲備、基線皮質表面積和灰質體積的主要方法。GUIMOND 等［22］認為，大腦皮質儲備為認知補救療法后認知改善的大腦結構性預測因子，基線皮質表面積和灰質體積可預測精神分裂癥患者認知補救治療后1 年的社會認知功能?？纛~葉皮層中的灰質體積可能與精神病認知行為療法的治療效果有關。PREMKUMAR 等［23］觀察到，精神分裂癥患者基線MRI 檢查時左側前額葉皮質的更大皮質儲備與認知矯正治療后記憶策略使用的改善之間存在正相關。此外，治療前觀察到的前額葉皮層灰質體積增大，也與精神分裂癥患者認知行為治療后陽性癥狀的顯著改善有關。因此，認為皮質儲備可能可以預測精神分裂癥患者認知補救治療和行為治療法后的認知功能和臨床效果。如果這些發現得到證實，那么認知補救療法或認知行為療法與其他可能增強大腦可塑性的方法（如體力活動或腦刺激）結合治療精神分裂癥將成為可能。

綜上所述，腦結構及功能成像技術在高危人群是否轉換為精神分裂癥的預測、精神分裂癥療效評估中具有一定的價值。