阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清睪酮水平下降機制研究進展

王娟，劉維英，付文麗，李樂萍，張莎

1 蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是由于患者長期睡眠中反復出現(xiàn)低通氣和（或）呼吸暫停引起睡眠片段化、慢性間歇性缺氧伴高碳酸血癥，進而損害全身多個系統(tǒng)的疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球30～69 歲成年人中近10 億人患OSAHS。我國OSAHS 患病率也呈上升趨勢［1］，高發(fā)人群年齡在60～74 歲［2］。睪酮在成年人情緒調(diào)節(jié)、骨骼和紅細胞等的正常機能中起重要作用。血清睪酮水平下降可引發(fā)抑郁［3］、性功能障礙［4］等多種疾病。研究［5-6］表明，OSAHS 可通過多種機制使血清睪酮水平下降。因OSAHS 患者多伴有肥胖，有學者提出影響OSAHS患者血清睪酮水平的是肥胖，而不是OSAHS本身［7］。但諸多研究表明，OSAHS 疾病本身可引起患者血清睪酮水平下降，且血清睪酮水平下降程度與疾病嚴重程度相關［6-9］。明確OSAHS 患者血清睪酮水平下降的機制對于因血清睪酮水平下降而引發(fā)的疾病防治至關重要。近年多項研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清睪酮水平下降的機制主要與下丘腦—垂體—性腺軸（HPG）功能降低、睪丸間質(zhì)（Leydig）細胞損傷、腎上腺軸功能異常、褪黑素分泌節(jié)律異常、腸道菌群失調(diào)等有關，現(xiàn)將上述研究成果綜述如下。

1 間歇性低氧通過影響HPG 功能或損傷Leydig細胞使血清睪酮水平下降

睪酮是主要在Leydig 細胞合成的類固醇激素，其合成和分泌主要受HPG 調(diào)節(jié)。間歇性低氧可導致HPG功能異常及Leydig細胞損傷。

1.1 間歇性低氧通過影響HPG 功能使血清睪酮水平下降 下丘腦神經(jīng)核團中散布表達的kiss1/kisspeptin 神經(jīng)元可以刺激下丘腦弓狀核神經(jīng)細胞分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）。GnRH 作用于垂體GnRH 受體促進垂體合成和釋放黃體生成素（LH）。LH 與Leydig 細胞LH 受體結合誘導睪酮的合成和分泌［8］。Rfrp-3與促性腺激素抑制激素同源，在哺乳動物中可通過G蛋白偶聯(lián)受體147對HPG 產(chǎn)生抑制信號，在中央水平負調(diào)控GnRH、kisspeptin、LH 的釋放［9］。研究［10］發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧可使Rfrp-3 mRNA 表達升高，進而可能抑制GnRH、kisspeptin、LH的釋放，導致血清睪酮水平下降。間歇性低氧還可模仿衰老抑制HPG 軸［11］，也可直接影響HPG 軸器官。研究［12］發(fā)現(xiàn)，將大鼠暴露于間歇性低氧 4周后，大鼠下丘腦神經(jīng)元細胞、垂體促性腺激素細胞、Leydig細胞結構損傷嚴重。此外，OSAHS引起胰島素抵抗、瘦素抵抗［13-15］及TNF-α、IL-6［16］等炎癥因子升高，損害胰島素和瘦素受體、kisspeptin 神經(jīng)元傳遞［17］，進而誘發(fā)中樞性胰島素抵抗［18］；也可使kiss、GnRH 的mRNA 和蛋白表達水平降低，最終影響睪酮的合成［19-21］；升高的TNF-α 亦可通過IL-1 間接抑制GnRH 的分泌［22］。有研究［23］證實，間歇性低氧誘導產(chǎn)生的主要炎癥因子核轉(zhuǎn)錄因子κB 可能是激素調(diào)節(jié)與炎癥反應之間的關鍵中介。由此可見，OSAHS 一方面主要通過間歇性低氧來使Rfrp-3 mRNA 表達升高、模仿衰老、產(chǎn)生炎癥因子；另一方面通過引起胰島素抵抗、瘦素抵抗等代謝紊亂影響HPG軸，進而使血清睪酮水平下降。

1.2 間歇性低氧直接影響Leydig 細胞合成睪酮使血清睪酮水平下降 成群分布在生精小管之間的Leydig 細胞合成分泌雄激素，雄激素進一步促進精子發(fā)生、男性生殖器官發(fā)育等。OSAHS 通過間歇性低氧等可誘發(fā)炎癥因子IL-6 升高，升高的IL-6 可直接抑制Leydig 細胞生成睪酮；也可使一些免疫細胞如中性粒細胞、淋巴細胞被招募到睪丸，進而激活巨噬細胞引起生殖細胞凋亡［17］。OSAHS 除了通過抑制Leydig 細胞生成睪酮、加速Leydig 細胞凋亡，降低血清睪酮水平外；還可通過代謝紊亂影響線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能繼而影響Leydig 細胞合成睪酮，如OSAHS 通過代謝紊亂、反復缺氧損傷血管，致使Leydig 細胞血供減少，進而使Leydig 細胞線粒體功能受損，影響睪酮的合成［24］。OSAHS 誘發(fā)的脂質(zhì)代謝紊亂可致游離膽固醇堆積，造成細胞膜中游離膽固醇/磷脂的比例增加，進而破壞膜蛋白功能和細胞器，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜功能破壞、造成錯誤折疊和未折疊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白積累，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、影響睪酮的合成［25］。此外，睪丸最適溫度一般比體溫低2~3 ℃。而OSAHS患者多因代謝紊亂導致局部脂肪堆積，進而使陰囊溫度升高。陰囊溫度過高可能造成睪丸瘦素抵抗及瘦素信號傳導損傷，最終使睪酮的合成減少［26］。另有研究表明，胰島素抵抗也會影響Leydig 細胞功能。有學者發(fā)現(xiàn)，缺失胰島素 + 胰島素樣生長因子雙受體的小鼠Leydig細胞可造成胰島素抵抗，導致Leydig 細胞中HSD3B 陽性間質(zhì)細胞數(shù)量減少、Leydig 細胞中前雄性和前雌性基因轉(zhuǎn)錄活性顯著降低及Cyp19a1 表達/活性增加，引起雄激素水平降低，并促使睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化，最終導致血清睪酮水平下降［27］。

2 睡眠片段化通過引起腎上腺軸、褪黑素分泌節(jié)律異常導致血清睪酮水平下降

OSAHS 患者因睡眠中低通氣或呼吸暫停而覺醒，導致睡眠結構紊亂、睡眠片段化。早期有研究［13，28］發(fā)現(xiàn)，睡眠碎片化可使睪酮降低。一項META分析表明，總睡眠剝奪≥24 h 可導致睪酮水平下降［29］。動物研究［30］表明，睡眠紊亂導致的睪酮水平下降與睪丸基因轉(zhuǎn)錄組改變有關；此外，通常睡眠片段化可引起腎上腺軸、褪黑素分泌節(jié)律異常導致血清睪酮水平下降。

2.1 睡眠片段化通過引起腎上腺軸功能異常導致血清睪酮水平下降 有研究者［31］發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者的血清皮質(zhì)醇明顯升高，睪酮/皮質(zhì)醇比值顯著降低，揭示了OSAHS患者血清睪酮水平下降可能與HPA 軸相關，其機制可能是性腺軸的調(diào)節(jié)控制和皮質(zhì)醇分泌的調(diào)節(jié)事件依賴性解偶聯(lián)所致。LIU 等［32］對成人男性研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后可通過誘發(fā)下丘腦垂體腎上腺軸功能異常引起早晨LH降低、上午與下午睪酮水平下降、下午皮質(zhì)醇升高。此外，睡眠片段化通過HPA軸引起血清睪酮水平降低可能與HPA軸的重復慢性激活相關。HPA軸激活引起糖皮質(zhì)激素升高，升高的糖皮質(zhì)激素可能通過抑制GnRH、LH的釋放以及睪酮的分泌導致血清睪酮水平下降［33］。

2.2 睡眠片段化通過使褪黑素分泌節(jié)律異常導致血清睪酮水平下降 有研究［34］證明，OSAHS 可影響褪黑素分泌節(jié)律異常，導致其水平降低；而褪黑素具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過多種途徑作用于Leydig 細胞調(diào)節(jié)睪酮的合成，如通過褪黑素核受體rar相關孤兒受體α 上調(diào)Leydig 細胞甾體合成急性調(diào)節(jié)蛋白、甾體合成因子1 和轉(zhuǎn)錄因子GATA-4 等甾體合成相關基因表達［35］、改善睪丸血供［36］促進睪酮合成，也可靶向Bax/Bcl2 線粒體凋亡通路抑制Leydig 細胞凋亡［35］。此外，褪黑素還可激活Sirt1/Sod2 途徑來緩解Leydig 細胞中過量的ROS 積累，促進睪酮生物合成［37］。因此，受OSAHS 疾病影響而降低的褪黑素將可能進一步影響睪酮的合成。

3 腸道菌群失調(diào)、胰島素抵抗導致血清睪酮水平下降

OSAHS 可使條件致病菌和革蘭陰性菌增加及在屬水平上的一些類群如Lachnoclostridium、Blautia和Bergeyella 發(fā)生改變，腸道菌群失衡也可影響睪酮水平［38］。這可能與腸道菌群失調(diào)引起的全身炎癥相關，如酸化擬桿菌和脫硫弧菌科組成的共豐度組與全身炎癥成正相關，而由Muribaculaceae 組成的共豐度組與全身炎癥（LBP、TNF-α 和IL-6）呈負相關［39］。另外，OSAHS 也可通過胰島素抵抗增強脂肪組織中芳香化酶活性使睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化增多，進而引起血清睪酮減少；而雄激素缺乏會進一步加速脂肪組織的擴張而加劇肥胖，反過來又會加劇性腺功能減退，從而引發(fā)惡性循環(huán)［19］，與ZHOU 等［40］研究一致。最新一項關于波蘭OSAHS 男性患者的研究［41］發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者鐵調(diào)素濃度與睪酮水平呈負相關，但相關機制尚需進一步研究。

綜上所述，OSAHS可通過間歇性低氧引起Rfrp-3 mRNA 表達升高、炎癥發(fā)生、機體代謝紊亂、模仿衰老等，直接或間接影響性腺軸調(diào)節(jié)功能或Leydig細胞功能導致血清睪酮水平下降；也可通過睡眠片段化引起腎上腺軸異常、褪黑素分泌節(jié)律異常導致血清睪酮水平下降。雖然，目前關于OSAHS 引起男性患者睪酮水平下降機制的研究較多，但有些機制研究并不深入或完善，仍需進一步探討。