袁建棟：做醫藥界里的一棵破石松

劉冉冉

“求古源盡者將求方來之泉，將求新源。”無論做創新藥還是仿制藥，都不能做“Follow”，而是要基于創新、基于自主的想法和理解解決臨床問題

走進博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司（以下簡稱“博瑞醫藥”）的辦公區，映入眼簾的是散落各處的盆景松樹。它們形態各異，或盤踞如龍，或直指穹際，或狀如天輪，膠戾而激轉；或形似地軸，挺拔而爭回，變化萬千。但若仔細觀察，你會發現它們皆蔥郁盎然、根深柢固，尤其是深扎棕壤中的根系，大有沖破盆壁沮核之勢，觀之未有不瞿然者。

筆者驚嘆于這些松樹頑強的生氣，回想博瑞醫藥二十多年來的發展歷程，不由得把這二者加以聯系。從21世紀之初成立時僅有二十幾平辦公室的小公司，到如今榮登科創板價值50強與中國新經濟企業500強，博瑞醫藥在從無到有、從弱到強的劬勞辛途上大步向前，在創新藥與仿制藥領域矢志創新、積極建樹，一躍成為國內醫藥界的“希望新星”。2022年，在國內經濟下行壓力增大及制藥行業普遍困難等多重因素影響下，博瑞醫藥仍實現毛利率的穩定提升，制劑產品收入翻一番，技術服務成果豐碩，多項高技術壁壘產品通過國內外技術審評和臨床試驗批準，并先后獲評“中國藥學會科學技術獎一等獎”“中國專利優秀獎”等榮譽。這二十多年間，種種發展難題、層層技術壁障都未能阻止博瑞醫藥迅猛的發展勢頭，一如這石壁無法阻擋松樹遒勁根莖的生長蔓延。

眾人皆云博瑞醫藥技術雄厚、時運亨通，然懷有技術的藥企成百上千，僅以“技術”“機遇”二詞便將博瑞醫藥的發展成就籠統概括，未免有些浮光掠影、管中窺豹。博瑞醫藥何以能夠在眾多制藥新企中脫穎而出？其又有著怎樣的發展模式和核心技術？其穩健發展的背后又依托著怎樣的治理理念與獨特經驗？其公司治理又包含著怎樣的內在精神品質？

帶著這些問題，筆者與博瑞醫藥董事長袁建棟先生展開了近距離對話，并在交流中找到了深藏其中的答案。

知難而進錨定創新模式

要探尋博瑞醫藥獨特發展模式的誕生，就不得不溯源公司發展的起點。2001年，時任恩佐生化公司（Enzo?Biochem?Inc）高級研究員的袁建棟不甘于安穩卻單調的美國生活，毅然決定辭去報酬豐厚的研究工作，回國創業。也是在同一年，博瑞醫藥正式成立。

然而，彼時國內外生物醫藥界巨大的發展環境差異和技術差距，讓袁建棟遇到了創立公司后的第一個難題——做什么？

《董事會》：在21世紀初成立一家走技術研發路線的醫藥公司是非常需要膽魄和勇氣的，您當時為什么就認準了做藥這條路？

袁建棟：其實“認準”這個詞并不準確，有種事后判斷的意味。事實上，當時我在美國，無論是生活、工作還是發展前景都是非常可觀的，綠卡在手，報酬豐厚，衣食無憂。但仔細想想的話，這種生活雖然安穩，卻總有種一眼望穿、人生價值自此被框定的感覺。正所謂“宴安日久，苓落以胎”，我是非常害怕這種感覺的，所以當時我就決定回國，看看能不能用自己的知識和技術做點什么。

最初受到當時美國的人類基因組計劃（Human?Genome?Project）的影響，我曾想過在國內發展基因檢測技術，但受限于當時國內的科研技術與臨床應用條件，想要把這些技術應用在商業領域難如登天。想來想去，我們發現做藥物可能會具有更高的可實現性，因為我身邊的同學朋友都是做藥的，而我本身也是化學專業出身，在技術理論上有一定的基礎，所以博瑞醫藥在成立后的業務就被確定為與制藥相關。

但“制藥”實際上是一個非常籠統的詞語，做什么藥？做原料藥還是制劑？做高端藥還是低端藥？做仿制藥還是創新藥？對這些問題我們當時并沒有準確的認知。加之當時公司起步不久，設備、資金、實驗室、研發人員等幾乎都處于空白狀態，唯一可用的就是我們留在腦海里的理論與知識。所以當時我們亟須一個機會去研發一款高技術含量和市場價值的藥物產品，來幫助我們打開局面。這個情況在2006年迎來了機會。

2006年對博瑞醫藥而言是具有轉折性意義的一年。一次機緣巧合，袁建棟結識了時任正大天晴研究院院長的張喜全，并在他的建議下，將關注點投向了恩替卡韋的合成上。

恩替卡韋是目前WHO和各國臨床指南推薦的、慢性乙肝患者抗病毒醫治的一線用藥。相較于已經上市的核苷類抗乙肝病毒藥物拉米夫定和阿德福韋酯，恩替卡韋抑制病毒復制的活性最強，具有口服吸收率高、耐藥率低等優點。該藥最早由美國百時美施貴寶公司（BMS）于20世紀90年代研制，并于2005年3月經美國FDA批準成功上市，同年進入國內，產品定名博路定?恩替卡韋片。恩替卡韋的引進迅速引起了國內藥企的關注，研發仿制工作被提上日程。但由于恩替卡韋具有三個手性中心，合成難度較高，截至2006年，國內仍無一家藥企能夠實現自主研發生產。同時，在2005年，百時美施貴寶公司提交了“低劑量恩替卡韋制劑及其應用”的專利申請，對包括原研藥專利“制備羥甲基（亞甲基環戊基）嘌呤和嘧啶的方法”（恩替卡韋核心專利）及制備和制劑技術在內的多項專利進行了嚴密的保護與封鎖。如何在不侵犯專利的情況下研制出高技術要求的代替品，成了眾多藥企仿制恩替卡韋面臨的最為關鍵的難題。

同樣的問題也困擾著袁建棟及其團隊。經過反復分析與實驗，袁建棟帶領團隊決定利用其自身化合物合成的專業背景與基礎，研發全新的合成路線以規避原研藥專利問題。原來，百時美施貴寶公司雖然在化合物?（API制備方法、中間體/制備方法）、藥物制劑和用途幾大領域給仿制創新設置了障礙，但并未有效抑制仿制公司在化合物本身方面的滲透。利用這一突破口，袁建棟帶領團隊開發了手性定向合成工藝，成功解決了合成過程中雜質控制難等問題，獲得高質量恩替卡韋在國內實現了首仿。

恩替卡韋的成功仿制使得博瑞醫藥迎來了第一次發展春天。2010年，博瑞醫藥成功支持正大天晴恩替卡韋制劑在國內首仿上市，產品定名潤眾?恩替卡韋分散片。潤眾與此前的博路定藥效相同但定價更低，一度成為國內抗乙肝病毒最主要的產品。2016年，潤眾躋身全球抗病毒藥物Top10產品，是當時唯一一個入選的中國品牌。由該藥帶來的利潤與市場認同也順利解決了博瑞醫藥發展所面臨的資金問題，2010年，禮來亞洲基金入股博瑞醫藥。對于投資對象的選擇，時任禮來亞洲基金管理合伙人的陳飛表示：“禮來亞洲基金從來不會讓被投企業犧牲質量去開發低端重復的創新藥，我們更看重的是長期投資，資本不是洪水猛獸。”這是對博瑞醫藥的充分肯定。

恩替卡韋的成功也讓袁建棟明確了博瑞醫藥前進的方向：開發具有專利門檻和高技術壁壘的藥物。這能讓博瑞醫藥獲得競爭力和可持續發展的能力，同時對打破西方技術壟斷、造福國內患者也具有重要意義。

《董事會》：恩替卡韋的成功首仿對您來說意味著什么？

袁建棟：最主要的還是讓我們公司找到了一種發展模式，即研發別人研發不出來的藥物。你只有不斷去挑戰有門檻、高技術壁壘的藥物的仿制，你的公司才會不斷地發展進步，你的產品也才會有更長的生命周期、更大的價值和更強的競爭力，這也是博瑞醫藥可持續發展的基礎。在競爭更為激烈、競爭者實力與日俱增的當下，只關注大家都有能力做、沒有技術門檻的產品，遲早會被“內卷”的時代所淘汰。

勇于首創構建核心技術

恩替卡韋的成功首仿讓博瑞醫藥明確了自身的發展方向，同時也催生了博瑞醫藥核心技術平臺的雛形。手性定向合成工藝的開發經歷，使博瑞醫藥的多手性藥物技術平臺逐漸成形。

手性作為自然界本質屬性之一，體現在化合物上就是手性化合物，這些化合物往往具有兩個對映異構體，像人的左右手一樣，十分相似但不完全相同。利用這種特性，就可以開發出藥效高、副作用小的藥物。多手性藥物由于含有多個手性中心，其合成路線長、結構復雜、合成難度高的特點就十分突出，對合成技術的要求就更高，因而其工藝開發、工藝控制、質量研究和雜質控制，以及產品的注冊都是醫藥行業的前沿技術領域。同時，在研發過程中需要規避現有的與合成路線、合成工藝、中間體和藥物晶型相關的專利，也對制藥企業提出了更高的要求。

博瑞醫藥基于該平臺，不斷挑戰手性中心更多、合成步驟更長的藥物，如4個手性中心、21步合成的泊沙康唑，60步合成的磺達肝癸鈉，4個手性中心、16?步合成的阿加曲班，等等。其中，由日本衛材（Eisai）研發的乳腺癌治療藥物艾立布林因具有19個手性中心和多達62步的商業合成路線，被譽為化藥合成界的“珠穆朗瑪峰”。2023年，博瑞醫藥成功首仿上市甲磺酸艾立布林注射液，成為目前國內唯一登頂這座“珠峰”的制藥企業。

在多手性藥物技術平臺形成基礎的同時，博瑞醫藥也把目光轉向了發酵半合成技術。

《董事會》：既然多手性仿制已經具有很高的技術難度了，為什么又想著去研發其他技術？

袁建棟：在合成藥里我們一直在尋找手性多、合成步驟長的藥物去挑戰、去研發、去仿制，但在全合成藥物里像艾立布林這樣的高門檻藥物還是很少的。到這個時候，我們實際上已經形成了主動去挑戰、主動去求新的意識和機制，所以我們就會想，博瑞醫藥是不是可以嘗試在另一個藥物領域里尋求挑戰，進而掌握新的高門檻技術。

發酵半合成，就是同時利用生物發酵和合成工藝來制藥。這類藥物涉及菌種選育、發酵工藝選定、生物純化、化學合成等多個不同技術領域，要求研發人員同時掌握生物學、化學、藥學等多學科理論，研發過程也極為復雜。但對應的，它的門檻自然就會很高，形成的多重技術壁壘也較難被穿透，所以我們認為這個領域值得挑戰。

在確定挑戰的領域后，我們一方面積極尋找人才，提升團隊在生物、化學、制藥、法務等多方面的基礎實力；另一方面從最底層開始研究，分析這個領域里值得挑戰的藥物以及如何規避其中的專利保護機制。在研究清楚后，我們慢慢地從前端研究深入到開發、研制、臨床、改進等等，一個完整的技術流程也就逐漸地成形了。發酵半合成技術平臺的構建讓我們對挑戰新的技術有了一個清晰的認識和完整的經驗，之后的非生物大分子技術、偶聯藥物技術等等實際上也都是按照這個思路去攻克的。

憑借在發酵半合成技術上的鉆研與探索，博瑞醫藥先后開發出包括卡泊芬凈、依維莫司、曲貝替定等產品在內的高技術難度、高價值品種的合成工藝路線，涉及抗真菌、免疫抑制等多個領域。其中，用于抗真菌的卡泊芬凈的研制技術原來一直被美國默沙東公司壟斷。截至目前，國內開發、申報卡泊芬凈仿制藥的企業仍屈指可數。博瑞醫藥憑借深厚的研發功底在這一領域走在了前列。

除了多手性藥物技術和發酵半合成技術，博瑞醫藥隨后相繼攻克了非生物大分子技術、藥械組合技術和偶聯藥物技術，在以高分子化合物為代表的復雜結構藥物的研發、藥械組合遞送和靶向偶聯藥物抗腫瘤等領域皆取得了豐碩的成果。

堅守創新護航可持續發展

醫藥制造行業屬于技術密集型行業，自主研發能力是醫藥制造企業的核心競爭力，技術創新與人才迭代則是醫藥制造企業持續做大做強的基礎。

博瑞醫藥年報顯示，在2022年營業收入同比略降的情況下，公司研發費用相較于2021年仍增長近20%，全年費用化研發投入共2.07億元，占營業收入的20.35%。且自2019年以來，公司研發費用投入逐年增長，占營業收入比重皆在15%以上。

談及技術創新，袁建棟再次強調了持續性的挑戰和求新意識對企業發展的重要性。

《董事會》：我們從博瑞醫藥核心技術構建的歷程里看到了對“新”的不懈追求，您是如何看待這種持續地“求新”以及行業都在談論的創新精神的呢？

袁建棟：其實一路走來，對研制各種藥物的挑戰經歷不斷強化了我對創新最為核心的觀念：永遠不做“Follow”。中國藥企此前大多是處于“Me?too”或者“First?follow”的階段，每當國外有了一個新的概念、新的靶點或者新的機制，并且利用這種新的機制或靶點研發的新藥得到臨床驗證的時候，中國很多藥企都會按照這種新靶點、機制去做藥。當然，利用這些新的靶點是機制做出來的確實算是新藥，但是它的靶點和機制都是公開的，沒有專利保護。你可以做，其他企業也可以做出來，那這種藥就沒有技術門檻，你也就會始終落后于人。

“求古源盡者將求方來之泉，將求新源。”所以，無論做創新藥還是仿制藥，都不能做“Follow”，而是要基于創新、基于自主的想法和理解解決臨床問題。博瑞醫藥也曾遇到過創新藥臨床失敗、仿制藥不起藥效等難題，但我們會積極、多渠道地尋找解決方案。藥效不對不見得就是靶點、機制不對，可能是遞送技術達不到要求，也有可能是偶聯機制不適合，這也是我們開發藥械組合技術和包括抗體偶聯、多肽偶聯在內的偶聯藥物技術的原因。自主探索、自主研發、自主創新，很多難題都會迎刃而解，高技術門檻也就是這么邁過去的。

據博瑞醫藥2023年半年度報告顯示，2023年上半年，博瑞醫藥共申請專利50項，包含發明專利27項和實用新型專利23項，其中共16項專利獲批。至此，公司自創立以來累計申請專利數已突破410項，獲得專利216項。同時，在研的40個產品項目中，處于中試階段的項目已達到7個，處于穩定性階段的項目已達到10個，有4個項目已完成申報工作，其中創新藥注射用BGC0228正處于I期臨床階段，創新藥BGM0504注射液已完成I期臨床。上述項目涵蓋了抗腫瘤、抗真菌、抗感染、治療高脂血癥等多個領域。

在人才方面，2022年，博瑞醫藥共有研發人員290人，占公司總人數的25.71%，研發人員年度薪酬合計5866.11萬元，同比增長11%，研發人員平均薪酬20.23萬元，同比增長9.5%。其中，研究生學歷89人，占比30.6%，本科學歷166人，占比57%，40歲以下共268人，占比92.4%。研發人員呈現年輕化、高學歷趨勢。

《董事會》：創新離不開人才，博瑞醫藥是如何看待人才和保持人才迭代的？

袁建棟：博瑞醫藥關注重點還是在研發端，但這種研發端是比較廣泛的研發，即不局限于實驗室里的研發，還包括了生產轉化、注冊法規、IP，甚至是臨床上的研發。因此，博瑞對于人才的要求也是多樣化的。

說起人才，這也是博瑞醫藥一直被大家誤解的一個方面。很多人認為博瑞醫藥沒有名校畢業生，沒有知名專家學者，自然就沒有人才。實際上，博瑞醫藥更加看重人才真正實際的品質，而不是那些虛無縹緲的名頭。名校也好、教授也好、院所也好，我們認為這些東西一定是要和人才本身實際擁有的認知、技術、分析能力和判斷能力相匹配。有些看上去光鮮亮麗的人不一定能解決實質性的問題。所以，博瑞醫藥的人才還是相當多的，這也是為什么我們能夠順利解決很多高技術門檻的仿制藥與創新藥的原因。

當然，對待人才，博瑞醫藥也建立了完整的培養體系和激勵機制。我們會讓年輕的人才充分地參與項目研發的全過程，去激發他們在面臨挑戰性項目時的自我分析判斷能力。他們經歷這些項目后也能快速地獲得成長，博瑞的人才隊伍也就會源源不斷地獲得補充并壯大。

以人為本健全公司治理

醫藥行業不同于其他行業，其技術密集型的企業屬性和對前沿技術領域追尋的要求，對公司董事會運作、企業管理人員自我能力和公司治理機制都提出了更高的要求。

目前，博瑞醫藥董事會人數及人員構成符合規定，9名董事會成員中研究生及以上學歷人員和技術專業人員占比均超過50%，3名獨立董事分別在藥物工程技術、法律、財務會計領域有著豐富的從業經歷。董事會下設立的審計委員會、提名委員會、薪酬與考核委員會以及戰略委員會，2022年累計召開7次重要會議，在定期報告、內部控制評價、財務預決算、募集資金的存放與使用、薪酬分配、定向發行股票等方面發揮重要的保障作用。

在員工激勵與培訓政策上，博瑞醫療建立了以質量和效率為內在推動力的薪資分配體系，實行科學、合理、公平、有激勵效果的分配制度。同時，博瑞醫藥秉承“人才是核心競爭力”的理念，在“一對一師帶徒”、中高層定制化培訓、在職研究生班等培訓項目的建設上積極作為，以期不斷完善培訓體系，并通過內外部培訓不斷提升員工專業知識、通用技能以及管理水平。

在健全公司治理中，博瑞醫藥“以人為本”的底蘊尤為明顯。

《董事會》：作為一家技術密集型制藥企業，博瑞醫藥在健全公司治理上有哪些核心的或創新的舉措？

袁建棟：在董事會層面，我們積極推動落實董事會在公司戰略層面的指導性意義，如我們聘請的獨立董事，在各自行業里都有著真知灼見，在醫藥、技術、法務、財務等領域能夠給公司的戰略帶來積極的影響；在公司運營層面，我們關注于充分發揮管理層、核心團隊的主觀能動性，同時構建良好的企業文化，并基于這種文化設計或制定管理制度，以此充分發掘每個人的潛力，讓每位員工都能按照內心的判斷做出決定、付出努力并承擔責任。

《董事會》：您是如何理解這種文化的？它的底蘊與根源是什么？

袁建棟：文化對于企業而言尤為重要。中國優秀企業眾多，但真正具有國際競爭力的寥寥無幾。目前大部分企業不缺技術、人才和資金，唯獨缺少戰略能力和優秀的企業文化，特別是后者。

魯迅曾言：“人惟客觀之物質世界是趨，而主觀之內面精神，乃舍置不之一省。重其外，放其內，取其質，遺其神。林林眾生，物欲來蔽，社會憔悴，進步以停……”我覺得對于企業而言也是如此，閉環式創新與發展是不可能行得通的，容納各種各樣的外部資源是可持續發展的重要路徑，企業文化則是重要的精神內核。好的企業文化可以帶來內部的凝聚力，也能夠吸引外部力量，企業可持續發展的基礎即源于此。

如何去構建？光靠口號是不行的，需要靠“潤物細無聲”地在行動中構建。博瑞醫藥有著清晰的目標，即尋找臨床上尚待滿足的需求、尚待解決的難題，然后通過我們的能力、努力和創新力予以解決與攻克，幫助百萬患者解決藥物的可及性問題，這就是有意義的。這種意義要比只為了賺錢、只為求穩而忽略藥效的目標所代表的企業文化要好太多。我們的員工也能夠清楚地認識到這一點，他們會在內心產生自我認同——其在博瑞醫藥所做的努力本質上是在為社會做貢獻，并非在浪費青春與生命。

同樣，對待內部員工，我們的文化旨在激發每個人內在的、潛在的關乎“真善美”的品質。一方面，我們充分認可和尊重每位員工，給予他們自我發揮的機會與空間，引領他們樹立認同感與歸屬感；另一方面，對于有成果、有進步的員工給予認可與鼓勵。

人既發揚踔厲矣，則企業亦以興起。同樣的，如果企業能夠形成這種文化氛圍，則桀士自以篤生。所以，這種文化的底蘊和根源在“人”。

以“士”為企業家的精神內核

“敢為、敢闖、敢干、敢首創”，是蘇州企業拼搏奮斗、著力推進高質量發展所堅持的精神內核。博瑞醫藥在以實際行動弘揚“四敢”精神的同時，也在堅守著以“士”為核心的企業家精神。

《董事會》：您認為企業家應該具備什么樣的精神？

袁建棟：“四敢”精神就是企業家精神的核心，也是企業家應該遵循和具備的。當然，我認為企業家也應該具有“士”的精神，即“士大夫精神”，這與“四敢”精神是相輔相成，互為表里的。

在我來看，企業家絕不能簡單地將自己視為商人。中國古代有“士農工商”之說，“士”在最前，“商”在最后。當代的企業家，應該要視自己為“士”。所謂的“士大夫精神”，其核心是“士志于道”，堅守道德理想，追求高尚人格，承擔社會責任。它的內涵包括率性自由，實現人格獨立與自尊；圣賢氣象，既執著又灑脫；圣賢兼豪杰，既追求理想又關懷現實。我們之前經常提到的“張謇精神”，其內核與“士大夫精神”實際上是相同的。

企業家積極踐行“士”的品質，弘揚“四敢”精神，以天下為己任，用自己的聰明才智為社會創造價值，就一定能夠帶領企業走向發展正軌。

杜荀鶴曾有詩云：“自小刺頭深草里，而今漸覺出蓬蒿。時人不識凌云木，直待凌云始道高。”即是在贊詠松樹頑強的生長力與破石向上的拼搏毅力。博瑞醫藥敢于首創，在薄弱的起步階段敢于挑戰技術高峰，敢于嘗試前沿領域；敢闖敢為，勇于直面仿制藥與創新藥中的挑戰性難題，在自主創新中不斷提高自身研發實力；敢干敢擔，不急功近利，在抗腫瘤、抗真菌、免疫抑制等醫藥關鍵領域精雕細琢、厚積薄發，積極承擔為百萬病患帶來福音的社會責任，這就是博瑞醫藥能夠迅速成長、穩步前進的奧秘所在。一如其“博安萬民，福瑞天下”的命名初衷，博瑞醫藥貫徹與弘揚的，既是“四敢”精神，也是“士大夫精神”，更是“咬定青山不放松，立根原在破巖中”的“松柏精神”。