rTMS聯(lián)合艾司唑侖治療老年慢性失眠的療效及對腦電活動和血清5-HT、NPY水平的影響

張雷鳴 王志華 徐小美 成曉潔 徐志芳 熊強

(江西省精神病院老年科,江西 南昌 330029)

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究通過醫(yī)院倫理審查,連續(xù)納入2020年1月至2022年6月就診于江西省精神病院老年慢性失眠患者150例,所有對象簽訂知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《國際睡眠障礙分類》〔7〕中有關(guān)慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)≥7分;(3)病程持續(xù)至少3個月;(4)近4 w內(nèi)無BZDs藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并睡眠呼吸暫停綜合征等其他睡眠障礙者;(2)嚴重軀體疾病所伴發(fā)的失眠;(3)有酒精或藥物依賴、濫用史者;(4)嚴重心肝腎功能或呼吸系統(tǒng)損害者;(5)有癲癇、腦瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(6)體內(nèi)有金屬物植入者;(7)對本試驗用藥過敏者;(8)無法耐受rTMS治療者;(9)近3個月內(nèi)有參與過其他臨床研究者。采用區(qū)組隨機化方法,應(yīng)用SPSS26.0生成隨機列表實施隨機化,并采用密閉信封予以隨機分組,將入組對象分為對照組75例與觀察組75例。在整個觀察期間,對照組脫落3例(1例因治療依從性差而中止,2例失訪),觀察組脫落4例(3例因治療依從性差而中止,1例失訪),最終對照組完成72例,觀察組完成71例。兩組一般資料均衡(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 兩組均予以睡眠行為指導(dǎo)(詢問睡眠前習(xí)慣,糾正不良行為習(xí)慣),并予以艾司唑侖片(常州四藥制藥有限公司,批號為20190506)口服,1 mg/d,于睡前30 min服用,治療時間為4 w。在服用艾司唑侖片之外,觀察組還進行rTMS治療,治療儀器為MAGPRO-R3型經(jīng)顱磁刺激儀(美國美敦力),使用單脈沖刺激,治療區(qū)域為皮質(zhì)運動M1區(qū)。治療時,將線圈兩圓相交處中心位置放置于大腦M1區(qū)距靜息運動閾值(RMT)刺激點前5 cm處;刺激強度為80%運動閾值,以右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)作為刺激部位,刺激頻率為1 Hz,1 500次脈沖(持續(xù)10 s,間隔2 s),每次治療時間約20 min,1次/d,連續(xù)進行5 d,共治療4 w。對照組則實施偽刺激,治療參數(shù)同觀察組,僅將線圈保持直立放置在頂葉。

1.3觀察指標(biāo) (1)睡眠及情緒狀態(tài):治療前和治療4 w后,由同一經(jīng)過培訓(xùn)的心理學(xué)醫(yī)師,采用PSQI量表〔8〕對患者睡眠質(zhì)量進行評估,并采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)〔9〕、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)〔9〕對患者精神心理狀態(tài)進行評估。(2)睡眠結(jié)構(gòu):治療前和治療4 w后,對患者進行多導(dǎo)聯(lián)睡眠監(jiān)測,儀器采用Compumedics Grael多導(dǎo)睡眠記錄儀,主要采集睡眠潛伏期(SOL)、睡眠效率(SE)、N3期睡眠占比及快速眼動期(REM)睡眠占比等睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)。(3)腦電活動:治療前和治療4 w后,采集患者清醒期腦電圖(EEG),于安靜、隔離環(huán)境下進行檢查;參照國際10-20標(biāo)準(zhǔn),將16個記錄電極和2個參考電極安放于額、顳、頂、枕、中央腦區(qū)。選取2 min穩(wěn)定的EEG信號來分析(由專業(yè)人員進行)。待降噪濾波處理之后,點擊程序?qū)θXθ(4.00～7.99 Hz)頻帶功率值變化進行計算,同時還獲得α(8.00～12.99 Hz)、β(13.00～30.00 Hz)的頻帶功率值參數(shù),以作為電生理評估指標(biāo)。(4)血清學(xué)指標(biāo):對患者進行空腹靜脈血的采集,抽取3 ml,離心(轉(zhuǎn)速為3 000 r/min)10 min,將得到的血清置于-80 ℃下保存,行血清5-羥色胺(5-HT)、神經(jīng)肽(NPY)的測定,5-HT的測定方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗,NPY的測定方法為熒光分光光度法。(5)安全性:對治療期間患者不良反應(yīng)進行記錄。

1.4療效評價 療效評價依據(jù)PSQI減分率。臨床痊愈:患者經(jīng)治療后PSQI減分率≥75%;顯效:PSQI減分率為50%～74%;有效:PSQI減分率為30%～49%;無效:PSQI減分率<30%〔10〕。將每組痊愈患者例數(shù)、顯效患者例數(shù)、有效患者例數(shù)合計為總有效例數(shù),對兩組總有效率進行計算。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組治療總有效率(87.32%,臨床痊愈11例、顯效19例、有效32例、無效9例)明顯高于對照組(70.83%,臨床痊愈7例、顯效13例、有效31例、無效21例,χ2=5.864,P=0.015)。

2.2PSQI、HAMA、HAMD評分 兩組治療前PSQI、HAMA、HAMD評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),兩組治療后PSQI、HAMA、HAMD評分均較治療前明顯降低(均P<0.05),且觀察組均明顯低于對照組(均P<0.001)。見表2。

表2 兩組PSQI、HAMA、HAMD評分比較分)

2.3睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù) 兩組治療前SOL、SE、N3、REM水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),兩組治療后SOL水平均較治療前明顯降低,且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05);兩組治療后SE、N3、REM水平均較治療前明顯升高,且觀察組明顯高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)比較

2.4腦電圖參數(shù) 治療前,兩組ECG各頻段功率值相當(dāng),無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后,觀察組α、θ功率較治療前明顯升高,β功率較治療前明顯降低(均P<0.05);對照組β功率較治療前明顯降低,θ功率較治療前明顯升高(均P<0.05);且相比于對照組,觀察組α功率明顯升高,β功率明顯降低(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組腦電圖參數(shù)比較

2.5血清5-HT、NPY水平 兩組治療前5-HT、NPY水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),兩組治療后5-HT、NPY水平均較治療前明顯升高(均P<0.05),且觀察組明顯高于對照組(均P<0.001)。見表5。

表5 兩組血清5-HT、NPY水平比較

2.6不良反應(yīng) 兩組均未見嚴重不良事件,其中觀察組短暫性頭痛癥狀,無需干預(yù)自行緩解。觀察組頭昏4例,口干、嗜睡、乏力各6例,短暫性頭痛9例;觀察組嗜睡、乏力各5例,頭昏6例,口干7例。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率(43.66%)與對照組(31.94%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

據(jù)調(diào)查〔11〕,失眠在老年人群中發(fā)病率高達37.75%,高齡、負性情緒等是失眠癥的危險因素。慢性失眠不僅會使老年人生活質(zhì)量下降,還可能導(dǎo)致軀體疾病風(fēng)險增高,嚴重危害老年人生命健康,因此應(yīng)予以積極有效干預(yù)。目前,臨床治療慢性失眠主要選擇鎮(zhèn)靜安眠藥,其中BZDs的應(yīng)用最為廣泛。BZDs屬于γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑,可通過調(diào)節(jié)GABA所介導(dǎo)的氯離子通道,促進其開放,氯離子內(nèi)流增加,進而增強GABA對睡眠中樞的抑制之效,最終實現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)〔12〕。經(jīng)典的BZDs如艾司唑侖等,雖能夠助眠,但療效有限,且長期使用易形成依賴和導(dǎo)致撤藥綜合征。故探尋慢性失眠治療新技術(shù)和手段具重要臨床意義。

作為一種非侵入性治療技術(shù),rTMS可通過磁場及感應(yīng)電流,對大腦區(qū)域予以刺激,調(diào)節(jié)突觸可塑性,上調(diào)大腦皮質(zhì)興奮性,調(diào)控腦代謝,在精神疾病治療中發(fā)揮作用。新近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)〔13〕,rTMS有助于改善睡眠。在失眠患者中,大腦皮質(zhì)異常興奮尤為普遍,而DLPFC作為與情緒狀態(tài)、認知等有著息息相關(guān)的重要腦皮質(zhì)區(qū),對睡眠狀態(tài)也有著調(diào)節(jié)作用。rTMS刺激能夠調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的局部興奮性,使其轉(zhuǎn)為抑制狀態(tài),進而發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用〔14〕;此外,rTMS還能夠通過影響腦血流量,改善患者情緒,進而有助于睡眠〔15〕。Jiang等〔16〕報道低頻rTMS刺激右DLPFC對患者睡眠結(jié)構(gòu)有調(diào)節(jié)作用,能夠使患者睡眠質(zhì)量得到改善。胡樹罡等〔17〕指出低頻rTMS能使慢性失眠患者獲益,并且相比其他腦干縫核區(qū),對右DLPFC進行刺激,能夠獲得更優(yōu)的主觀睡眠質(zhì)量。因此,本研究選擇右DLPFC作為刺激部位予以rTMS干預(yù),結(jié)果表明老年慢性失眠患者使用rTMS聯(lián)合艾司唑侖治療有較好療效,能夠改善患者睡眠質(zhì)量。rTMS刺激右DLPFC釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA,而產(chǎn)生長期抑制效應(yīng)〔18〕;而艾司唑侖通過與腦內(nèi)GABA受體相結(jié)合,對下丘腦等睡眠相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生調(diào)控作用,進而調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律〔19〕。二者聯(lián)合應(yīng)用,既發(fā)揮了藥物起效快等優(yōu)點,且兼具rTMS的持久治療效應(yīng),能夠促進GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增多,發(fā)揮協(xié)同作用,顯著改善臨床癥狀。本研究還顯示,rTMS聯(lián)合艾司唑侖治療能夠改善老年患者焦慮抑郁情緒,這也體現(xiàn)了該治療方案的優(yōu)勢。

EEG是臨床常用的電生理檢查技術(shù),能夠無創(chuàng)記錄腦內(nèi)神經(jīng)元電活動。研究報道,失眠患者有著腦電活動的異常,其θ和α功率出現(xiàn)下降,而β功率出現(xiàn)增加,這提示失眠患者的特征表現(xiàn)為過度覺醒及皮質(zhì)抑制性下降〔20,21〕。還有研究報道,β功率上調(diào)與失眠患者大腦皮質(zhì)的異常興奮性具有相關(guān)性〔22〕,α功率的增高意味著皮質(zhì)興奮性下降〔23〕。目前,較少研究關(guān)注失眠障礙患者腦電活動,本研究結(jié)果提示rTMS聯(lián)合艾司唑侖治療慢性失眠能夠有效降低皮質(zhì)興奮性,并且減輕過度覺醒狀態(tài),這可能是其緩解臨床癥狀的重要機制。

5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì),參與著睡眠-覺醒機制過程,屬于致眠因子,有助于維持慢波睡眠〔24〕。NPY是一種多肽類神經(jīng)遞質(zhì),在交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中有重要作用,其表達下調(diào)可引起交感神經(jīng)紊亂,而誘發(fā)抑郁癥狀,導(dǎo)致失眠〔25〕。研究報道,rTMS能夠影響腦內(nèi)5-HT等多種睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)水平〔26〕。本研究提示rTMS可能通過調(diào)節(jié)5-HT、NPY表達而改善患者睡眠。本研究存在不足,首先,主要是作為單中心研究,樣本量有限,結(jié)論外推難免受限,故仍需大樣本量研究來驗證;此外,隨訪時間較短,僅為4 w,仍需延長隨訪時間驗證遠期療效。