小劑量潑尼松聯合他克莫司治療老年膜性腎病的有效性及對氧化應激水平、腎功能的影響

劉典

(上饒市人民醫院腎內科,江西 上饒 334000)

膜性腎病是一種因抗體介導且大量免疫復合物沉積在腎小球基底膜的上皮側,導致腎小囊臟層上皮細胞與腎小球濾過膜損害的自身免疫性腎小球疾病,為成人腎病綜合征最常見因素之一〔1〕。感染、糖尿病、免疫疾病、惡性腫瘤、藥物等均是導致膜性腎病的原因。一般情況下,此病無典型臨床癥狀和體征,部分患者以蛋白尿為初發癥狀,或伴有水腫與高血壓,且老年人群易發展為慢性腎功能不全〔2〕。近些年,我國膜性腎病發病率呈逐年增長狀態,至今患病率已達10.8%,在中老年人群中較為常見,病患群體龐大,且病程及預后個體差異性較大,將近半數患者在10年內進入腎臟疾病的終末階段,嚴重威脅機體生命健康〔3〕。以往認為,輕度膜性腎病無需治療,但隨著漏蛋白增多,腎臟損傷風險隨之增加,早期診斷與及時治療有利于緩解癥狀與維持良好的預后。藥物是當前多數國家治療膜性腎病的首選,口服方便易行,患者易于堅持,除了常規的降壓、抗凝等治療外,主要采取免疫療法干預,但病情容易反復,一般叮囑患者2～3個月復查一次〔4〕。臨床通常使用他克莫司進行干預,但作用靶點單一、見效慢以致療效并不理想,為最大程度改善膜性腎病患者的生存質量及預后,多推薦聯合用藥。本文擬分析小劑量潑尼松聯合他克莫司治療老年膜性腎病的有效性及對氧化應激水平、腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年12月上饒市人民醫院收治的80例老年膜性腎病患者。以抽簽法分為對照組與觀察組,每組40例。對照組男29例、女11例,年齡69～82歲,平均(75.32±2.16)歲;觀察組男28例、女12例,年齡70～82歲,平均(75.41±2.24)歲;兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準:(1)符合《特發性膜性腎病診療指南》〔5〕中的診斷標準;(2)患者及其家屬知情并簽署同意書;(3)年齡≥60歲;(4)初診;(5)臨床資料完整;(6)無意識、溝通障礙者。排除標準:(1)繼發性膜性腎病者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)合并其他嚴重臟器病變者;(4)合并其他代謝疾病者;(5)近期采用其他藥物治療或對藥物過敏者;(6)依從性、配合度不佳者。

1.2治療方法 對照組給予他克莫司(中美華東,國藥準字H20084514)口服,起始劑量每次0.02 mg/kg,2次/d(之間需間隔12 h),維持5～10 ng/ml血藥濃度。待癥狀改善后血藥濃度調整并維持至3 ng/ml。觀察組在對照組基礎上給予潑尼松(華中藥業股份有限公司,國藥準字H42021526),初始劑量0.4 mg/(kg·d),口服3個月。隨后每個月減少30%劑量,直至第6個月停止。兩組均治療6個月。

1.3觀察指標 (1)評價療效:參考《特發性膜性腎病KDIGO臨床實踐指南解讀》〔6〕進行療效判定;尿蛋白<0.2 g/d,血清白蛋白(ALB)與腎功能恢復正常為顯效;尿蛋白0.2～0.3 g/d,腎功能明顯改善或穩定,ALB≥35 g/L為有效;以上標準均未達到為無效。總有效率=顯效率+有效率。(2)血脂水平:治療前后,采集空腹靜脈血3 ml,3 000 r/min、7 cm半徑離心10 min,取血清,采用Beckman公司生產的全自動生化儀測定兩組高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(3)腎功能:血清采集方式同上,治療前后采用全自動生化儀測定血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN);治療前后,收集兩組24 h尿液,采用比色法檢測24 h尿蛋白定量(24 h UTP);根據腎臟疾病飲食調節計劃(MDRD)公式估算腎小球濾過率(eGFR);采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組超氧化物歧化酶(SOD)。(4)記錄不良反應與復發情況。

1.4統計學分析 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 對照組治療總有效率〔30例(75.00%);顯效15例、有效15例、無效10例〕低于觀察組〔37例(92.50%);顯效20例、有效17例、無效3例〕,差異有統計學意義(χ2=4.501,P=0.034)。

2.2兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05);治療后與對照組比較,觀察組TC、TG、LDL-C水平顯著低,HDL-C水平顯著高(P<0.05),見表1。

表1 治療前后兩組血脂水平比較

2.3治療前后兩組腎功能及SOD水平比較 治療前兩組Scr、BUN、24 h UTP、eGFR、SOD水平差異無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組Scr、BUN、24 h UTP水平顯著低于對照組,eGFR、SOD水平顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組腎功能及SOD水平比較

2.4兩組不良反應及復發情況比較 用藥期間,兩組均進行肝功能、血常規、大便常規、尿常規檢測,均未出現嚴重不良反應,發生輕微胃腸道不適、皮疹者停藥后癥狀消失,未影響正常治療。治療結束后,隨訪2～3個月,平均(2.12±0.22)個月,因聯系方式更換、家庭地址偏遠等因素,失訪2例,其余對照組39例復發5例(12.82%),觀察組39例復發1例(2.56%),組間對比差異顯著(校正χ2=4.522,P=0.033)。

3 討 論

膜性腎病是一種常見的腎內科疾病,通常患者病情進展緩慢,癥狀表現輕重不一,預后也各不相同,積極治療是穩定病情與減緩腎功能衰退,避免心血管系統損傷、感染等不良事件發生,改善生活質量的有效手段〔7〕。關于該疾病發生機制學界尚未完全闡明,多數學者認為主要與免疫功能紊亂、免疫復合物的形成相關,治療應結合患者實際、診療要求選擇適當的方法,臨床多推薦免疫抑制治療〔3～5〕。他克莫司是一種免疫抑制類抗生素,是國內大部分醫師的首選用藥,通過阻礙T細胞生長因子釋放,繼而全面抑制骨髓多能干細胞發揮作用,從而起到治療作用,且以往有學者報道,他克莫司能夠降低尿蛋白,可能與其可阻礙白細胞介素2產生,抑制自然殺傷細胞活性,促進增殖肝細胞有關,進而減少腎蛋白泄漏,控制膜性腎病病情進展等作用〔8〕。此藥物單獨使用的效果雖值得肯定,但使用周期長、藥物代謝速度慢,可能增加血糖或腎功能相關風險事件等,因此在考慮用藥效果及安全性的基礎上,優化藥物方案是腎內科醫學工作者亟需解決的難點問題〔9〕。

研究發現,膜性腎病與腎小球足細胞膜的抗磷脂酶A2受體相關,可與相應抗原結合導致基底膜厚度增加與足細胞損傷,最終使濾過屏障失衡,從而產生蛋白尿。潑尼松是一種糖皮質激素,可抑制組胺與毒害物質釋放,減輕血管及細胞膜通透性,發揮抗炎與抗過敏的作用。聯合使用可起到增強療效、改善癥狀的作用。同時用藥安全性是治療方案是否合理必須考慮的重點問題,潑尼松本身為激素藥物,長期過量使用可導致機體免疫力下降及多種其他副作用,因此在膜性腎病的治療中,應嚴格把控激素用量,采用小劑量潑尼松聯合他克莫司方案,有助于患者提升療效,減少不良事件發生。本研究結果表明,與單一用藥相比,聯合用藥通過雙重靶點作用于病灶,有助于良好控制病情,降低復發風險,患者更易接受及認可。

韓偉等〔10〕研究表明,他克莫司聯合潑尼松能夠降低腎病綜合征患者血脂水平,本文結果與其研究結論具有相似性。膜性腎病的典型表現為腎病綜合征,與脂質代謝異常有關,且脂質代謝異常持續時間、嚴重程度通常與病情呈正相關,患者可出現高脂血癥、水腫、蛋白尿等表現。當患者機體蛋白丟失過多可刺激肝臟合成脂質導致相應指標增高,或脂質調節酶失衡,活性降低使清除脂質功能障礙。本文結果提示,聯合用藥能夠更有效地糾正脂代謝紊亂,但為了用藥安全,治療期間仍需嚴密監測患者血脂變化。

趙忭階等〔11〕研究發現,他克莫司聯合潑尼松治療膜性腎病可有效改善患者腎功能。本文結果與其研究結論具有一致性,提示聯合用藥的治療效果更好,能顯著改善患者腎功能。Scr為肌肉代謝產物,通過腎小球濾過,為腎功能的重要指標之一;BUN為氨的主要產物,隨尿排出,可反映腎小球濾過功能;24 h UTP為腎臟損害標志,與疾病預后及治療效果密切相關;eGFR反映腎功能減退情況。膜性腎病是一種腎小球疾病類型,潑尼松通過發揮抗炎作用,減少炎性物質滲出,治療患者尿蛋白癥狀,使抗原抗體復合物形成減少,病情得到較好控制。據相關研究報道〔12〕,當機體受到毒害性物質刺激使大量活性氧生成,可導致自身防御系統失衡。氧化應激水平在多種腎病中的作用已經大量研究證實,因此,改善氧化應激水平對防治膜性腎病具有重大意義〔9～11〕。SOD為生物體系中抗氧化酶系中重要組成成分之一,參與機體抗氧化與氧化平衡,催化超氧化物分解為氧氣與過氧化氫,從而對抗氧化應激以達到清除自由基的目的,在腎臟炎癥性疾病中起到重要的抗炎作用。當免疫反應誘使發生血管反應與局部組織細胞損傷時,形態上表現為炎癥,繼而直接或間接性影響患者器官正常生理功能。采用糖皮質激素抑制免疫,減輕癥狀是在考慮范圍內的,觀察組治療后氧化應激水平改善顯著,考慮主要與潑尼松能夠抑制炎性反應有關。